腎癌和胃腸間質瘤的靶向治療-舒尼替尼臨床應用進展

來源：醫師報作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2009/4/20 9:30:00

舒尼替尼作用機制研究

蘋果酸舒尼替尼（Sunitinib，商品名索坦）是具有抗腫瘤和抗血管生成活性的口服藥物，由輝瑞投資有限公司生產，美國和歐洲分別于2006年1月和7月批準其上市，用于治療甲磺酸伊馬替尼不耐受或者病情惡化的胃腸間質瘤（GIST），2007年，歐洲批準將舒尼替尼用于轉移性腎細胞癌（mRCC）一線治療。

舒尼替尼是一種抑制多種受體酪氨酸激酶的小分子化合物。眾所周知，一些酪氨酸激酶參與了惡性腫瘤生成、病理性血管生成以及腫瘤轉移擴散的過程。

生化、細胞學實驗證明，舒尼替尼能夠抑制80多種酪氨酸激酶和多種生長因子受體，如血小板源性生長因子受體（PDGFR）、血管內皮生長因子受體（VEGFR）、Ⅰ型集落刺激因子（CSF1）受體、干細胞因子（KIT）受體等。實驗性腫瘤模型證實，舒尼替尼有抑制腫瘤細胞生長、退化和轉移的作用。對于酪氨酸激酶調控失靈的腫瘤細胞，舒尼替尼能夠有效抑制其生長。

體外研究表明，舒尼替尼可抑制受體酪氨酸激酶表達異常的腫瘤細胞生長；體內實驗表明，舒尼替尼對PDGFR和VEGFR依賴性腫瘤血管增生具有抑制作用。

舒尼替尼在腎癌中的應用

腎癌的治療現狀

在我國，腎癌發病率在泌尿系腫瘤中僅次于膀胱癌而居第二位。腎癌新發病例占全球所有腫瘤的2%～3%，國際抗癌協會報道腎細胞癌（RCC，腎癌最常見類型）每10年發病率上升2%，每年全球新增RCC患者約19萬例，每年死于RCC者超過9.1萬例。

腎癌的治療一直是臨床一大難題，因為其對化療與放療均不敏感，而對基于白介素－2（IL-2）和干擾素（IFN）的免疫治療，患者有效率低、毒性作用大，因此臨床應用也受到很大限制。

近年來腫瘤分子靶向治療進展迅速，mRCC的分子靶向治療已取得重大進展，較傳統治療方法已顯示出明顯的優勢。其最大特點是以腫瘤細胞受體、關鍵基因和調控分子為靶點，選擇性地抑制或殺傷腫瘤細胞而不損傷正常細胞。

隨著分子靶向治療研究的進展，以舒尼替尼為代表的新型多靶點抗癌藥物無疑為廣大晚期腎癌患者提供了新的治療選擇。

晚期腎癌的一線治療

晚期腎癌被批準作為舒尼替尼的適應證，主要是基于部分緩解率和緩解時間而定的。

兩項多中心、開放、非對照試驗的結果表明，對于細胞因子生物治療無效的晚期腎細胞癌患者，使用舒尼替尼的客觀緩解率（ORR）分別為25.5%和36.5%；緩解時間分別達到27.1周和54周。

一項評價舒尼替尼臨床療效的Ⅲ期臨床研究中，750例未接受任何治療的腎透明細胞癌患者，隨機分為舒尼替尼組（50 mg/d，6周為1個周期，服藥4周，停藥2周）和IFN-α組（9 MU/次，6周為1個周期，隔日1次）。結果顯示，舒尼替尼能更有效阻止疾病進展，并能縮小腫瘤的體積，療效優于干擾素（免疫療法）。舒尼替尼組患者中位無進展生存期（PFS）達到11個月，而IFN-α組僅為5個月；舒尼替尼的ORR是IFN-α的5倍（28% vs. 5%）。舒尼替尼的總體耐受性好，中斷治療率低于IFN-α。

來自ASCO的最新結果

2007 ASCO年會發布的014研究和1006研究的最新結果顯示，舒尼替尼組和安慰劑組患者的中位PFS和總生存期（OS）分別為 8.4個月和22.3個月，中位緩解持續時間為11.6個月，有48%患者存活超過2年。

2008 ASCO年會上，Figlin等報道了一項舒尼替尼治療腎癌的Ⅲ期試驗總生存結果。結果顯示，750例患者中，與IFN-α治療組（375例）21.8個月的中位OS相比，舒尼替尼組的中位OS達26.4個月（對數秩 P=0.0051）。而刪失數據分析后的總生存期結果顯示，對照組和試驗組的中位OS分別為26.4個月和20.0個月（對數秩 P=0.0362）。一項探索性研究結果顯示，在治療從未接受過任何治療的患者時，舒尼替尼組的中位OS為28.1個月，而IFN-α組為14.1個月（P=0.0033）。

另外，有學者對其他Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗中使用過舒尼替尼患者的隨訪數據進行分析，結果顯示，患者總生存時間延長至20個月，大大超過預期。基于該項研究結果，全球兩大指南（EAU/NCCN）以最高級別推薦舒尼替尼為晚期腎細胞癌的一線治療藥物。

舒尼替尼在胃腸間質瘤中的應用

胃腸間質瘤的治療現狀

胃腸間質瘤（GIST）是來源于胃腸道的原始間充質細胞缺乏分化或未定向分化的非上皮性腫瘤，是一類獨立的間葉性腫瘤。

目前，手術切除仍是GIST惟一的根治手段，但復發率極高；因為它對射線抵抗，所以放療很少應用于GIST的治療。多種化療方案已被試用于殘留、復發以及轉移的GIST，但不論是常規藥物單藥還是聯合化療，客觀有效率均＜7%，所以不主張化療。GIST靶向治療近年來成為一大熱點，這得益于GIST分子機制的闡明、伊馬替尼的發現及其應用于GIST臨床研究結果的公布。它的作用靶點主要包括C-Abl、Bcr-Abl、PDGFR 以及KIT受體，可特異阻斷酪氨酸激酶的活化，顯著降低配體依賴性生長。鑒于伊馬替尼治療GIST的療效顯著，2002年美國和歐盟相繼批準其治療GIST。

雖然伊馬替尼治療GIST療效顯著，但仍有較多GIST患者對其耐藥。可喜的是，2006年初，蘋果酸舒尼替尼已通過FDA快速審批程序，成為伊馬替尼耐藥GIST患者的二線治療用藥。

來自ASCO 2008的最新研究結果

在今年的ASCO年會上，舒尼替尼治療GIST的新數據更加令人振奮。

Reichardt等報道了舒尼替尼治療晚期GIST的生存期和安全性方面的數據。結果顯示，在試驗隨訪終止時，意向人群中有564例（50%）仍然生存，預期中位OS為75周。Reichardt強調，在該試驗中，隨伊馬替尼劑量的不同，患者從舒尼替尼中獲得的OS也是不同的。其中伊馬替尼用量≤400 mg/d患者（n=351）的中位OS達90周，而＞400 mg/d患者（n=763）的中位OS則為70周。

而George等報道的另一項關于舒尼替尼持續每日劑量治療GIST安全性和療效方面的數據更新了這些結果。他們指出，對60例接受舒尼替尼中位治療11個周期的患者給予舒尼替尼每日劑量繼續治療，截至2008年3月26日，PR7例，SD≥24周者為25例，CBR為53%，其中位OS高達107周。

多項大型臨床試驗結果顯示，伊馬替尼400 mg和800 mg對于OS和最終緩解率沒有顯著區別。因而舒尼替尼成為治療GIST的新希望。

治療伊馬替尼耐藥的GIST

部分對伊馬替尼耐藥的患者，接受舒尼替尼治療，可進一步獲得臨床及生存益處。

一項隨機、雙盲、安慰劑對照的國際臨床試驗將312例腫瘤轉移或對伊馬替尼耐受的GIST患者按2：1隨機分入舒尼替尼組和安慰劑對照組。舒尼替尼組口服舒尼替尼50 mg，每日1次，持續4周為1個療程，停藥2周后繼續用藥，直到患者病情惡化或因其他原因出組。結果表明，舒尼替尼組患者的至腫瘤進展中位時間（TTP）為27.3周，安慰劑對照組為6.4周；舒尼替尼組的中位PFS為24.1周，安慰劑對照組為6.0周。說明舒尼替尼能延緩GIST生長。

在另一項多中心、開放的Ⅱ期臨床研究中，55例患者中9.1%獲得經舒尼替尼治療的PR。

這些研究表明，舒尼替尼治療伊馬替尼耐藥的 GIST 患者安全有效，可使部分患者再次獲得生存益處，所以被推薦用于伊馬替尼耐藥的 GIST，推薦劑量為50 mg/d，治療4周后停2周，每6周重復一次。

總結

抗癌研究中分子靶向治療成為目前最令人激動的領域，它能最大限度地增加治療效益，減少對正常細胞的毒性。隨著對新作用靶點的認識，細胞、分子靶向治療在腫瘤治療中的作用將越來越受到重視。無可否認，分子靶向治療為腎癌的臨床治療開辟了新的篇章，作為腎癌分子靶向治療模式顯示了良好的應用前景。相信在不久的將來，腫瘤的分子靶向治療將會日趨完善，為腫瘤患者帶來新的曙光。

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