舒尼替尼治療腎細(xì)胞癌：現(xiàn)狀與展望

來(lái)源：中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 作者：廣州中山大學(xué)腫瘤防治中心泌尿外科韓輝堯凱瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2008/3/18 10:11:00

     腎細(xì)胞癌對(duì)放化療高度抵抗，免疫治療是轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌(MRCC)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但療效十分有限。近年來(lái)隨著研究的深入和新的分子靶向藥物不斷問(wèn)世，腫瘤的治療進(jìn)入了分子靶向時(shí)代。針對(duì)腎細(xì)胞癌(RCC)獨(dú)特發(fā)病機(jī)制的靶向藥物取得了突破性進(jìn)展，其標(biāo)志性事件是美國(guó)FDA分別于2005年12月和2006年1月批準(zhǔn)了索拉非尼(sorafenib)和舒尼替尼(sunitinib，sutent)用于治療MRCC。本文就舒尼替尼治療RCC的研究現(xiàn)狀和未來(lái)發(fā)展方向做一綜述。

1 作用機(jī)制及相關(guān)研究

     舒尼替尼是一種新型小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、FLT和KIT的功能，有很強(qiáng)的抗血管生成作用，而且能抑制腫瘤細(xì)胞增殖。它主要通過(guò)細(xì)胞色素CYP3A4代謝，半衰期較長(zhǎng)(41-86h)，適于單劑每日應(yīng)用。

     舒尼替尼在半抑制濃度時(shí)可抑制兩種酪氨酸激酶受體即血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2(VEGFR-2)及血小板衍生生長(zhǎng)因子受體β(PDGFRβ)磷酸化^［１］，抑制效應(yīng)較其他藥物10-30倍^［２］。另外，舒尼替尼還可抑制VEGF和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的誘導(dǎo)增殖作用。在人類(lèi)腫瘤的異種種植模型中，舒尼替尼可誘導(dǎo)HT-29和Colo-205腫瘤退化。在應(yīng)用熒光素酶高表達(dá)的PC-3細(xì)胞系建立的前列腺癌種植模型中，舒尼替尼可使PC-3熒光強(qiáng)度減弱，生長(zhǎng)停滯，但腫瘤體積未見(jiàn)縮小。同樣，在SF763T細(xì)胞系構(gòu)建的神經(jīng)膠質(zhì)瘤模型中，舒尼替尼可使腫瘤微血管密度降低40%。負(fù)荷了Colo-205腫瘤(不表達(dá)PDGFRβ)的裸鼠口服舒尼替尼后，PDGFRβ磷酸化減少，表明磷酸化減少發(fā)生于腫瘤血管外膜細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞。即使腫瘤本身不表達(dá)舒尼替尼所作用的酪氨酸激酶受體，舒尼替尼仍能降低腫瘤細(xì)胞活性及抑制血管生成。測(cè)定舒尼替尼目標(biāo)血清濃度發(fā)現(xiàn)，其抑制酪氨酸激酶受體的最低濃度為100ng/ml。但是，該濃度必須每日至少維系12小時(shí)才能維持藥物效應(yīng)。根據(jù)目前對(duì)腫瘤血管生成機(jī)制的研究推測(cè)，舒尼替尼可能抑制了腫瘤細(xì)胞增殖、微血管及淋巴管生成以及巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞血管內(nèi)滲。

2 國(guó)際臨床研究回顧

     Ⅰ期臨床試驗(yàn)^{［３，４］}對(duì)28例腫瘤患者應(yīng)用舒尼替尼15-59mg/m²(最大耐受劑量≥75mg/d，推薦劑量50mg/d)治療4周，休息2周。結(jié)果顯示，6例患者治療有效。主要毒副作用是口腔炎、水腫、血小板減少，頭發(fā)變色和皮膚黃疸。

     Ⅱ期臨床試驗(yàn)^{［５，６］}對(duì)63例既往細(xì)胞因子(IFN-α、 IL -2)治療失敗或不能耐受的MRCC患者，應(yīng)用舒尼替尼50mg/d治療4周，休息2周。結(jié)果顯示，25例(40%)部分緩解(PR)，17例 (27%)病情穩(wěn)定(SD)持續(xù)3個(gè)月，進(jìn)展時(shí)間(TP)為8.7個(gè)月，患者中位生存期為16.4個(gè)月，耐受良好。表明舒尼替尼有希望應(yīng)用于MRCC二線治療。應(yīng)用同樣的方案治療106例一線治療無(wú)效的轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌患者，105例療效可評(píng)估，36例達(dá)PR(34%)，中位無(wú)惡化生存期(mPFS)為8.3個(gè)月，無(wú) PFS報(bào)告。常見(jiàn)毒副作用是無(wú)力(28%)、腹瀉(20%)、中性粒細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高、左室射血分?jǐn)?shù)降低(4.7%)和貧血。

     Motzer 等^［７］報(bào)告的Ⅲ期多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，750例初治的MRCC患者隨機(jī)接受舒尼替尼或IFN-α一線治療。舒尼替尼的用法為50mg/d，連用4周，休息2周。IFN-α的用法為900萬(wàn)IU，每周3次。主要終點(diǎn)評(píng)估表明，無(wú)論是總體療效(24.8%對(duì)4.9%)還是PFS(11.5個(gè)月對(duì)6.2個(gè)月)，舒尼替尼均明顯優(yōu)于IFN-α。因不良反應(yīng)停藥的患者舒尼替尼組為8%，IFN-α組為13%。IFN-α組伴3或4級(jí)治療相關(guān)疲勞者較多，而舒尼替尼組更易出現(xiàn)腹瀉。舒尼替尼組患者生活質(zhì)量明顯優(yōu)于IFN-α組(P<0.001)。多靶點(diǎn)藥物無(wú)論在MRCC二線還是一線治療上均取得了超越傳統(tǒng)治療的療效。對(duì)66例接受舒尼替尼治療2個(gè)周期后的RCC患者進(jìn)行甲狀腺功能檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，56例(85%)患者有多于1項(xiàng)的檢測(cè)項(xiàng)目發(fā)生異常^［８］。42例促甲狀腺激素正常的胃腸道間質(zhì)腫瘤患者接受舒尼替尼治療后，26例(62%)出現(xiàn)促甲狀腺激素異常。而且，促甲狀腺激素異常的發(fā)生似乎與暴露于舒尼替尼相關(guān)。以上結(jié)果是舒尼替尼誘導(dǎo)抗甲狀腺免疫反應(yīng)，破壞甲狀腺血供,還是干擾甲狀腺穩(wěn)態(tài)下VEGF的正常生理功能所致，尚有待闡明。

     Sablin等^［９］報(bào)告的一項(xiàng)在90例晚期RCC患者中序貫使用索拉非尼和舒尼替尼的回顧研究表明，兩藥無(wú)交叉耐藥性，提示晚期RCC患者可采用兩藥序貫治療。研究中68例患者首選索拉非尼，22例首選舒尼替尼。結(jié)果顯示，兩組患者第一種藥物治療后的PFS分別為26.1周和22周，治療平均時(shí)間分別為33.2周和26.9周。索拉非尼治療后疾病進(jìn)展(PD)的10例患者序貫舒尼替尼治療后有2例PR，2例SD。舒尼替尼治療后PD的5例患者序貫索拉非尼治療后有3例SD。目前仍在治療的患者在索拉非尼序貫舒尼替尼組有38%，而在舒尼替尼序貫索拉非尼組有19%，前一組死亡率為32%，后一組為50%。研究表明，索拉非尼與舒尼替尼有共同靶點(diǎn)，兩藥序貫應(yīng)用有進(jìn)一步的益處，兩組患者均有更好的PFS。首先使用索拉非尼似乎更為合理，索拉非尼治療進(jìn)展后的患者再用舒尼替尼可獲得20%的PR，生存趨勢(shì)更好。Dham等^［１０］的研究與Sablin等報(bào)告的結(jié)果相符

3 分子瘤標(biāo)的研究

     分子瘤標(biāo)可作為一種預(yù)測(cè)患者預(yù)后及評(píng)估個(gè)體化治療方案的手段。舒尼替尼調(diào)控VEGF兩種可溶性受體sVEGFR-2和sVEGFR-3的表達(dá)，通常兩者在治療期間表達(dá)水平都降低，這些瘤標(biāo)的變化可能有助于為舒尼替尼及其他抗血管生成藥物治療后體內(nèi)生化改變提供觀察視窗。

     有證據(jù)顯示，某些酪氨酸激酶抑制劑基因突變可能與藥物敏感性有關(guān)。通過(guò)腫瘤細(xì)胞提取mRNA可以鑒定舒尼替尼的效應(yīng)分子標(biāo)記。暴露于舒尼替尼后，某些與細(xì)胞存活、增殖(p85PI3K)、細(xì)胞間粘附(CDH11)以及轉(zhuǎn)錄(VHL)等有關(guān)的基因表達(dá)上調(diào)^［１１］。

     在RCC患者中可觀察到舒尼替尼對(duì)VEGF和sVEGFR2持續(xù)的藥物效應(yīng)，VEGF血清平均水平明顯升高，而sVEGFR2水平呈劑量相關(guān)性降低，后者在治療停止2周后回升至基線水平。上述分子瘤標(biāo)水平的改變與RCC藥物治療的部分臨床效應(yīng)有關(guān)^［１２］。對(duì)乳腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的研究顯示，sVEGFR3水平的變化與sVEGFR2相似。血清sVEGFR3水平大幅下降與乳腺癌、胰島細(xì)胞癌的預(yù)期生存率提高正相關(guān)^［１３］，提示sVEGFR3有可能作為檢測(cè)舒尼替尼藥物效應(yīng)的一種新分子瘤標(biāo)。RCC和乳腺癌患者使用舒尼替尼后血清sKIT水平也下降^［２０］。

4 靶向藥物不良反應(yīng)

     靶向治療藥物作用的本質(zhì)是糾正細(xì)胞發(fā)生發(fā)展過(guò)程中異常的分子機(jī)制，起到穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，而非細(xì)胞毒效應(yīng)。靶向治療藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括疲乏、皮膚毒性(皮疹、瘙癢、脫屑和手足綜合征)以及消化道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹瀉和食欲不振)。以抗VEGF為基礎(chǔ)的抗血管生成藥物的一個(gè)共同突出不良反應(yīng)是高血壓。這些藥物大多對(duì)血液和肝腎功能影響較小,，但舒尼替尼可以對(duì)血液產(chǎn)生抑制作用�？傊�，MRCC臨床治療研究中舒尼替尼的不良反應(yīng)是輕微或中度的。在臨床應(yīng)用中應(yīng)注意抗血管生成藥物有潛在的出血風(fēng)險(xiǎn)。

（參考文獻(xiàn)從略）

總結(jié)與展望

     靶向治療在MRCC治療中取得了突破性進(jìn)展，多靶點(diǎn)藥物舒尼替尼在一線和二線治療中均取得了優(yōu)于傳統(tǒng)治療的療效。理論上多靶點(diǎn)阻斷的療效優(yōu)于單靶點(diǎn)阻斷，在臨床實(shí)踐中也得到了印證。多靶點(diǎn)藥物是今后腫瘤治療的發(fā)展方向。

     舒尼替尼等多靶點(diǎn)藥物未來(lái)的發(fā)展方向是，制定適合不同個(gè)體和腫瘤類(lèi)型的用藥方案，以及克服藥物抵抗。對(duì)靶向藥物之間的聯(lián)合、靶向藥物與細(xì)胞因子的聯(lián)合或序貫應(yīng)用，以及對(duì)基因轉(zhuǎn)錄等方面的研究和血清中相關(guān)瘤標(biāo)的檢測(cè)將有助于制定最佳治療方案。更重要的是，應(yīng)該把在晚期腎癌治療中取得積極療效的靶向藥物引入早期腎癌的術(shù)后輔助治療中，以期從根本上提高腎癌的治愈率。多項(xiàng)這方面的臨床研究正在開(kāi)展，我們期待更加令人振奮的研究結(jié)果。

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