胃腸間質(zhì)瘤治療新選擇：舒尼替尼-及早應(yīng)用及早受益

來源：醫(yī)師報(bào) 作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2009/4/20 10:25:00

2009年2月14-15日，中-法聯(lián)合胃腸間質(zhì)瘤靶向治療高峰論壇在上海召開，論壇由復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院和其姊妹醫(yī)院法國(guó)Institut Gustave Roussy（IGR）癌癥中心聯(lián)合舉辦，來自全國(guó)胃腸腫瘤界的專家與法國(guó)專家就胃腸間質(zhì)瘤（GIST）靶向治療的最新熱點(diǎn)問題及臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行了深入的交流與探討，為推動(dòng)GIST的診斷和治療水平發(fā)揮了積極作用。

GIST是最常見的胃腸道間葉源性腫瘤，患者體內(nèi)的KIT基因常發(fā)生功能獲得性突變。分子靶向藥物如伊馬替尼和舒尼替尼（索坦）的應(yīng)用使GIST的治療得到了根本性的改變，伊馬替尼已成為轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)GIST的標(biāo)準(zhǔn)治療，而舒尼替尼對(duì)于伊馬替尼耐藥或不耐受GIST的顯著療效，讓制約GIST臨床治療發(fā)展的瓶頸得到了突破，舒尼替尼也因此而備受矚目。

靶向治療開啟了GIST治療新時(shí)代

選擇性酪氨酸激酶抑制劑（TKI）伊馬替尼對(duì)GIST的臨床療效好，逐漸成為GIST靶向治療的典范。伊馬替尼可抑制KIT，是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的對(duì)這類腫瘤有效的TKI藥物，該藥的上市也使GIST患者的預(yù)后有了顯著改善。

Z9001試驗(yàn)結(jié)果顯示,伊馬替尼用于GIST輔助治療可改善無復(fù)發(fā)生存,尤其是在腫瘤較大的患者中改善更為顯著。BFR14試驗(yàn)結(jié)果顯示,伊馬替尼治療后無論1年還是3年停藥,平均停藥6個(gè)月內(nèi)均出現(xiàn)復(fù)發(fā),伊馬替尼輔助治療可能只能延遲復(fù)發(fā),不能真正防止復(fù)發(fā)。與7、8年前未用該藥治療的患者相比，接受該藥治療者總生存無顯著改善。

原發(fā)性和繼發(fā)性伊馬替尼耐藥以及伊馬替尼的持續(xù)應(yīng)用時(shí)間等均是臨床治療上的難點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，10%~15%的患者存在伊馬替尼原發(fā)性耐藥，即治療最初6個(gè)月內(nèi)即出現(xiàn)腫瘤生長(zhǎng)，約50%的初始伊馬替尼敏感的GIST患者在治療6個(gè)月后發(fā)生繼發(fā)性耐藥。

一項(xiàng)回顧性研究對(duì)歐洲62005試驗(yàn)和美國(guó)S0033試驗(yàn)結(jié)果分析顯示，目前尚無研究證實(shí)大劑量伊馬替尼可顯著改善最初的緩解率及總生存（OS），對(duì)于所有GIST患者，伊馬替尼起始劑量應(yīng)為400 mg/d。KIT外顯子11突變的GIST患者，在適度緩解后疾病進(jìn)展時(shí)，不太可能對(duì)伊馬替尼加量有所應(yīng)答；KIT外顯子9突變的GIST患者接受大劑量伊馬替尼可改善無進(jìn)展生存（PFS），這類患者可考慮應(yīng)用伊馬替尼800 mg/d，或至少早期評(píng)估疾病進(jìn)展情況。

伊馬替尼400 mg/d失敗后 換用舒尼替尼效果好

全球性治療應(yīng)用試驗(yàn):換用舒尼替尼優(yōu)于伊馬替尼加量

全球性治療應(yīng)用研究是一項(xiàng)舒尼替尼治療伊馬替尼治療失敗晚期GIST患者的多中心開放性應(yīng)用試驗(yàn)，舒尼替尼治療至可判斷患者疾病得到控制。從最后一次用藥起2年內(nèi)監(jiān)測(cè)患者的生存狀況。對(duì)1126例患者的意向治療（ITT）人群進(jìn)行中位5周期的舒尼替尼治療，中位治療30周，觀察舒尼替尼的療效和安全性。

結(jié)果顯示，中位疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）為41周，OS為75周（圖1）。亞組分析結(jié)果顯示，先前伊馬替尼治療劑量是影響患者臨床轉(zhuǎn)歸的重要因素。伊馬替尼≤400 mg/d的患者（351例）和>400 mg/d的患者（368例）的中位OS分別為90周和70周（圖2）。之前用伊馬替尼≤400 mg/d患者的中位OS（90周）長(zhǎng)于S0033研究中的81.4周。

常見治療相關(guān)不良反應(yīng)為疲乏、腹瀉和惡心等，多為1/2級(jí)；血液系統(tǒng)不良反應(yīng)為血小板減少、中性粒細(xì)胞減少和貧血；心臟相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率均低于0.6%。

舒尼替尼Ⅲ期臨床試驗(yàn)：舒尼替尼可使總生存加倍

2008年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）大會(huì)上，研究者對(duì)舒尼替尼Ⅲ期臨床研究中舒尼替尼的遠(yuǎn)期療效進(jìn)行了分析，對(duì)于伊馬替尼治療失敗或不耐受的GIST患者，舒尼替尼治療具有遠(yuǎn)期生存益處，長(zhǎng)期治療患者耐受性良好、不良反應(yīng)可預(yù)測(cè)。

該研究納入伊馬替尼治療失敗的GIST患者，按2∶1比例隨機(jī)分組，分別給予舒尼替尼(243例，50 mg/d，連續(xù)用藥4周，停藥2周，6周為1周期)和安慰劑（118例）治療。中期分析顯示,舒尼替尼組TTP（P<0.0001)和OS(P=0.007) 均顯著長(zhǎng)于對(duì)照組；研究早期揭盲，對(duì)照組患者交叉至舒尼替尼組繼續(xù)治療（104例），采用了等級(jí)結(jié)構(gòu)失效保留時(shí)間(RPSFT)分析方法，估計(jì)若不交叉，兩組間的療效差異。

結(jié)果顯示，舒尼替尼組中位OS是對(duì)照組的2倍（73.9周vs. 35.7周，HR=0.46，P<0.001），長(zhǎng)于62005試驗(yàn)中的11.6周。中期分析結(jié)果提示，之前伊馬替尼≤400mg和>400mg組均可從舒尼替尼治療中獲益，HR分別是0.27和0.33，中位PFS為24.6周，提示若伊馬替尼治療失敗，可由較小劑量的伊馬替尼直接轉(zhuǎn)換成舒尼替尼治療。

最常見的治療相關(guān)不良事件為疲乏、腹瀉、嘔吐和皮膚脫色，多為1/2級(jí)，心臟系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率較低（4.3%），患者總體耐受性良好，通過減量、停藥或常規(guī)治療可以有效控制。

連續(xù)每日給藥方案試驗(yàn)：不失為較好的治療策略

一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽的Ⅱ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了連續(xù)每天服用舒尼替尼（37.5 mg）治療伊馬替尼治療失敗的GIST患者的療效和安全性，60例患者（早、晚服藥各30例），28天為1周期，患者共接受了中位11個(gè)周期（1~24個(gè)周期）的治療，26例患者完成了治療。

截至2008年3月，25例患者疾病穩(wěn)定持續(xù)24周以上，總臨床受益（完全緩解、部分緩解和疾病穩(wěn)定持續(xù)24周及以上）率（CBR）為53%，中位PFS和OS分別為34周和107周，均長(zhǎng)于S0033研究（21.4周和81.4周）。

研究結(jié)果提示，舒尼替尼37.5 mg連續(xù)每日給藥是較好的劑量策略，對(duì)伊馬替尼治療失敗或不耐受的晚期GIST患者安全性良好，與間歇給藥的Ⅲ期臨床試驗(yàn)的長(zhǎng)期結(jié)果相似，該研究再次證實(shí)了舒尼替尼作為新型腫瘤治療藥物，在抑制腫瘤、延長(zhǎng)患者生存期方面的巨大潛力。

舒尼替尼已成為GIST治療又一亮點(diǎn)

舒尼替尼是新一代多靶點(diǎn)TKI，對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR)、血小板源性生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）和KIT受體均有抑制作用，是一種強(qiáng)活性 VEGFR2和PDGFR抑制因子，并具有良好的溶解性、生物利用度和蛋白結(jié)合特性，通過抑制這些與腫瘤生長(zhǎng)、血管形成和疾病進(jìn)展有關(guān)的RTK,靶向多種信號(hào)傳導(dǎo)通路，發(fā)揮抗增殖和抗血管形成的雙重抑制作用，最終導(dǎo)致腫瘤回縮和疾病穩(wěn)定。

臨床前研究和動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)同時(shí)阻斷VEGFR2和PDGFR比單阻斷一種酪氨酸蛋白激酶可產(chǎn)生更強(qiáng)的抗腫瘤效果。在多種臨床前動(dòng)物模型中，舒尼替尼都表現(xiàn)了高度的抗腫瘤活性，各種劑量的不良反應(yīng)均在可接受程度。目前，舒尼替尼已被廣泛用于轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的一線和二線治療，以及GIST的二線治療。

臨床試驗(yàn)及長(zhǎng)期隨訪證實(shí)，對(duì)伊馬替尼治療失敗或不耐受的GIST患者，舒尼替尼可顯著延長(zhǎng)PFS，并可降低近70%的疾病惡化相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)；舒尼替尼可顯著延長(zhǎng)患者OS，降低約50%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，提高總緩解率。2006年1月美國(guó)FDA批準(zhǔn)舒尼替尼用于二線治療伊馬替尼耐藥的晚期GIST；2008年6月，舒尼替尼在我國(guó)正式上市。

關(guān)于舒尼替尼的大型臨床研究數(shù)據(jù)也在不斷更新中，舒尼替尼已經(jīng)逐漸奠定了其在GIST二線治療中的重要地位。至于標(biāo)準(zhǔn)劑量（400 mg/d）伊馬替尼治療失敗后，是直接換用舒尼替尼還是伊馬替尼加量至800 mg/d，從不斷公布的大型臨床試驗(yàn)結(jié)果中我們不難看出端倪。

換用舒尼替尼優(yōu)于伊馬替尼加量

歐洲62005試驗(yàn)中，伊馬替尼400 mg/d治療失敗后，交叉到800 mg組的133例隨訪患者中，交叉后中位PFS為81天(11.6周)，1年P(guān)FS率為18%。

美國(guó)S0033試驗(yàn)中,標(biāo)準(zhǔn)劑量的伊馬替尼治療失敗后，98例患者交叉到高劑量組，交叉后中位PFS為4個(gè)月，總生存（OS）為15個(gè)月。

早期更換舒尼替尼的安全性

一項(xiàng)正在進(jìn)行的舒尼替尼Ⅲb主要研究的子研究旨在證實(shí)舒尼替尼37.5 mg的安全性，探討了舒尼替尼在晚期GIST患者最后一次應(yīng)用伊馬替尼400 mg/d的24小時(shí)后給藥的安全性和耐受性。

截至2008年3月，共7例患者入組此研究，大多數(shù)不良事件為1或2度；共有4例治療相關(guān)的3度不良事件，分別為貧血、中性粒細(xì)胞減少、疲乏和黏膜炎癥；沒有4度不良事件；4例患者因不良事件而延遲給藥，但沒有患者因不良事件而終止治療或減低劑量。接受伊馬替尼治療失敗的患者24小時(shí)后即換為舒尼替尼治療似乎是安全的。

小結(jié)

標(biāo)準(zhǔn)劑量伊馬替尼治療失敗后，換用舒尼替尼優(yōu)于伊馬替尼加量至800 mg，舒尼替尼及早應(yīng)用可使患者及早受益。

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