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腎癌靶向治療新進展

來源：中國醫學論壇報作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2009/8/3 11:47:00

北京大學臨床腫瘤學院北京腫瘤醫院腎癌黑色素瘤內科郭軍

近年來，腎癌靶向治療取得了一些新進展。至2009年6月，美國FDA已經批準舒尼替尼、索拉非尼、貝伐單抗聯合干擾素-α（IFN-α）、西羅莫司和依維莫司5種靶向治療方案用于晚期腎癌的治療，同時以阿西替尼和pazopanib（小分子靶向藥物）等作為二線治療方案的臨床研究也獲得了較好的結果，有望被批準用于臨床。現將近兩年的相關研究作一簡要回顧。

1 靶向藥物的單藥應用

索拉非尼

有關索拉非尼的研究熱點集中于聯合治療方案，如聯合化療、白介素（IL）-2、IL-21、依維莫司等，其中以索拉非尼聯合吉西他濱和卡培他濱一線治療轉移性腎細胞癌（mRCC）的Ⅱ期臨床研究（SOGUG-02-06試驗）較為引人矚目。該研究納入40例mRCC患者，給予索拉非尼（400 mg bid）+卡培他濱+吉西他濱聯合治療，21天為1個療程，連續6個療程后，以索拉非尼400 mg bid進行維持治療。

結果顯示，患者的中位無進展生存（PFS）期為10.32個月，總有效率（RR）為47.22%。最常見的3級以上毒性反應是手足皮膚反應（27.8%），其次為疲乏無力（16.7%）和中性粒細胞減少（13.9%）。該臨床研究的初步結果優于先前的吉西他濱和卡培他濱治療腎細胞癌（RCC）的結果（PFS 5~8個月，RR 8%~16%）及索拉非尼單藥治療的結果（PFS 6~8個月，RR 5%~24%）。

舒尼替尼

有關舒尼替尼的研究主要集中于療效相關因素研究。美國紀念斯隆-凱特林癌癥中心（MSKCC）的一項國際Ⅲ期臨床研究分析了與接受舒尼替尼治療者總生存（OS）相關的預后因素。

其多變量分析結果顯示，血鈣濃度較低（P<0.0001）、診斷至治療間隔≥1年（P=0.0005）、乳酸脫氫酶水平較低（P=0.0008）、血紅蛋白濃度較高（P=0.0013）、ECOG行為狀態（PS）評分為0（P=0.0021）、無骨轉移（P=0.0251）的患者，其OS期較長。此外，韓國學者的研究結果也證實了舒尼替尼治療mRCC的臨床療效與種族無關。

貝伐單抗聯合IFN-α

貝伐單抗聯合IFN-α一線治療RCC的作用已被兩項大型的Ⅲ期臨床試驗所證實，近期又公布了歐洲AVOREN研究的最終結果。該研究納入649例轉移或無法切除的復發腎細胞癌患者，將其隨機分為兩組，分別給予IFN（900 MIU 1周2次）+貝伐單抗（10 mg/kg 2周1次）或安慰劑治療。

結果顯示，聯合治療組的PFS顯著長于對照組（10.2個月對5.5個月，P=0.0001），兩組客觀RR分別為 31%和12%，OS分別為22.9個月和20.6個月。疾病進展后兩組接受二線酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療者的OS分別為38.6個月和 33.2個月。

上述結果也在美國CALJB 90206研究中得到證實。該研究納入732例晚期腎細胞癌患者，分別接受貝伐單抗聯合IFN或IFN單藥治療，聯合治療組和單藥治療組的PFS分別為8.5個月和5.2個月，OS分別為18.3個月和17.4個月。分層分析顯示，兩組MSKCC評分為低危的患者OS分別為32.5個月和33.5個月，中危患者為17.7個月和16.1個月，高危患者為8.4個月和4.9個月。貝伐單抗聯合IFN-α顯著改善了RR和PFS，且OS有延長趨勢，但未達到統計學差異。

上述兩項臨床研究的PFS（10.2個月與8.5個月）之所以存在差異，是因為前一試驗是雙盲、隨機試驗，而后者是開放、合作試驗。此外在美國由于受舒尼替尼和索拉非尼二線治療的影響，CALGB 90206試驗中的很多患者提前終止了IFN治療，且該試驗還包括腎癌原發灶未切除、非透明細胞癌和蛋白尿的患者。總之，上述兩項研究的結果表明，貝伐單抗聯合IFN仍是目前mRCC的一線治療方案。

依維莫司

依維莫司是一種口服mTOR抑制劑，近期已被《美國國立綜合癌癥網路（NCCN）腎癌臨床實踐指南》推薦作為血管內皮細胞生長因子（VEGF）/ TKI失敗后的二線治療藥物，舒尼替尼、索拉非尼和貝伐單抗治療無效的患者都可以換用依維莫司。國外一項多中心Ⅲ期試驗共納入410例患者，按2：1的比例隨機分為口服依維莫司（10 mg qd，28天為1療程）+最佳支持治療（BSC）組或安慰劑+BSC組。

結果顯示，治療組部分緩解（PR）者為3例（1%），疾病穩定（SD）者為171例（63%），而安慰劑組無PR，SD者為44例（32%），兩組的臨床獲益率分別為64%和32%，治療組顯著延長了中位PFS（4.0個月對1.9個月）。不良反應主要為血液學毒性及生化異常、黏膜炎和疲乏等。

阿西替尼

一項Ⅱ期臨床研究評價了以抗血管內皮生長因子受體（VEGFR）1、2、3的阿西替尼作為二線治療腎細胞癌的有效性。該研究納入58例既往經細胞因子、索拉非尼及舒尼替尼治療失敗的患者，給予阿西替尼治療。結果顯示，RR為22.4%，中位PFS為7.1個月。其Ⅲ期臨床研究正在進行中。

Pazopanib

Pazopanib是一種口服的多激酶抑制劑及抗血管生成的小分子靶向藥物，該藥在Ⅲ期雙盲臨床研究中取得了與舒尼替尼相媲美的療效。

這項研究共納入435例患者（203例為細胞因子治療失敗的患者），其中290例接受pazopanib治療，145例接受安慰劑治療。

結果顯示，Pazopanib治療組的RR為30%，PFS顯著長于對照組（9.2個月對4.2個月，P<0.00001），不良反應主要是高血壓（40%）、腹瀉（52%）等，患者耐受性良好。OS數據尚待進一步的隨訪。

AV-951和Bay 73-4506

另外兩種新藥——AV-951、Bay 73-4506在mRCC患者的一線治療中有較好的療效。AV-951是VEGFR 1、2、3激酶抑制劑，在一項納入272例mRCC患者的研究中，RR為27.2%，疾病控制率為88%，最常見的不良反應為高血壓（42%）。

Bay 73-4506是另一種多激酶抑制劑（包括VEGFR、KIT、RET、FGFR、PDGFR、RAF、p38MAPK等），其一線治療mRCC的Ⅱ期研究共納入49例患者，在33例可評價療效的患者中，PR為27%，SD為 42%。兩項研究的PFS及OS均待進一步的隨訪。

Perifosine和ABT-869

對于TKI或抗VEGF治療失敗的患者，給予perifosine、ABT-869等新藥治療取得了令人鼓舞的結果。

Perifosine主要抑制AKT、MAPK和JNK，其Ⅱ期臨床研究納入一線VEGFR抑制劑治療失敗的46例mRCC患者（透明細胞癌37例），其中44例可評價療效。結果顯示，PR為5%，SD（穩定＞12周）為43%。該研究的重要意義在于，對于VEGFR及mTOR治療失敗的患者，目前仍有7/14例在接受perifosine治療。

ABT-869是一種口服VEGF及血小板源性生長因子受體（PDGFR）激酶抑制劑，一項納入53例舒尼替尼治療失敗的患者的研究顯示，接受ABT-869治療后PR為18.1%，SD為54.5%，中位至疾病進展時間為4.9個月。GSK 1363089是一種小分子MET和VEGFR2抑制劑，在一項Ⅱ期臨床研究中也顯示了較好的療效。

2 靶向藥物的聯合使用

靶向藥物的治療靶點各不相同，強強聯合能否取得1+1>2的效果呢？此次美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會公布的研究結果令人振奮，TKI或抗VEGF藥物與mTOR抑制劑聯合均取得了較好的療效，且毒性反應在可耐受范圍。

貝伐單抗聯合西羅莫司（貝伐單抗10 mg/kg，每2周1次，西羅莫司25 mg，1周1次）治療35例mRCC患者中，25例可評價療效，PR為16%，SD為72%，在TKI治療失敗的患者中，臨床獲益率仍有88%，進一步的生存數據將在近期揭曉。

在RAD-001（劑量分為兩組，分別為2.5 mg及5 mg）聯合索拉非尼治療15例mRCC患者的Ⅰ期臨床研究中，13例可評價療效，3例PR，6例SD。一項Ⅱ期5 mg劑量水平的聯合用藥研究即將進行。

此外，格普塔（Gupta）報告，三藥聯合方案治療腎功能不全的mRCC患者安全有效。舒尼替尼、貝伐單抗、西羅莫司或RAD-001治療51例mRCC患者，其中19例存在腎功能不全的患者耐受性良好，但高血壓的持續時間較長。

盡管腎癌靶向治療取得了一些新進展，但如何合理利用有限資源，使患者最大程度獲益，尚依賴于醫患間的不懈溝通及臨床醫生的綜合判斷和整合思考，更依賴于科研的不斷深入。

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