森福羅專題 >> 抗帕金森病的新型多巴胺激動劑--普拉克索的臨床應用
抗帕金森病的新型多巴胺激動劑--普拉克索的臨床應用
- 來源： 百濟新特藥房網 發布時間：2009-6-18 11:34:00
——閆瑞萍 綜述 蔣雨平 審 復旦大學華山醫院神經科(200040)
摘要 綜述普拉克索對早期、晚期帕金森病的治療效果和不良反應。
帕金森病(Parkinson’s Disease，PD)是老年人常見的一種慢性進行性中樞神經系統變性疾病，患者逐漸喪失隨意運動的能力。目前，治療 PD最常用和最有效的藥物是左旋多巴。但大多數患者治療一段時問后會出現療效減退、左旋多巴長期治療綜臺征如“開-關”現象、劑末效應等。麥角類多巴胺能激動劑溴隱停、協良行等已作為左旋多巴有效的輔助用藥治療PD。為進一步提高療效，減少與麥角結構相關的不良反應，1997年，非麥角類多巴胺能激動劑-普拉克索(Pramipexole)，已通過美國食品藥品管理局(FDA)批準，用于治療各期PD。現介紹如下：
一、藥理特性
普拉克索為人工合成的氨基苯噻唑類衍生物，其化學名為2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-丙基氨苯噻唑二鹽酸鹽，是非麥角類多巴胺能激動劑，對D3受體有高度親和力，其受體親和力依序為 D3>D2>D4，對Dl受體無作用。其藥代動力學指數呈線性分布，血藥濃度在用藥1—3 h達峰值。其生物利用度超過90％，半衰8—12 h，以原形從尿液排出，腎功能損害時可減慢藥物排泄，對肝功能影響不大。
二、臨床應用
用于治療早期PD的療效 普拉克索單一給藥治療 Hoehn和Yahr分期1—3期，未用過左旋多巴，而僅使用過鹽酸司來吉蘭，抗膽堿能藥和(或)金剛烷胺的早期PD患者，可有效改善PD癥狀，推遲應用左旋多巴的時間在3年左右。Shannon等報道一項335例早期PD患者參加的隨機、雙盲、安慰劑對照研究，經7周劑量調整階段后，再維持4.5 mg/d或最大耐受劑量6個月。結果表明，單一使用普拉克索的164例治療組患者，UPDRS第Ⅱ部分日常生活能力(Activities of Daily Living，ADL)評分從8.2降至6.4，運動功能評分(UPDRSⅢ)從18.8降至14.1。而安慰劑組兩種評分分別從8.3升至8.7和從18.8升至20.1。治療組兩個量表評分改善均明顯優于安慰劑組(P<0.0001)。治療組在6個月的用藥維持期ADL與運動功能評分分別減少22％～29％和25％一31％。
Kieburtz等進行的平行組雙盲研究中，264例早期PD患者髓機分為5個試驗組(1.5mg/d、3.0 mg/d、4.5mg/d、6.0mg/d)和相應的安慰劑組，經6周的劑量調整期、4周的維持期后，采用UPDRS對受試病人治療前和治療10周時的評分進行比較。結果各劑量組UPDRS總評分均顯著改善，而且各組的改善程度是相似的，與安慰劑組相比，均有極顯著差異(P<0.005)。各治療組UPDRS改善近20％，其中運動功能改善最明顯。研究還表明，用本藥治療，可使疾病比較嚴重的患者改善更明顯。
Hubble等報道55例早期PD患者，經6周劑量調整期，再用4.5mg/d維持3周后進行評價，結果應用普拉克索的28例患者，ADL評分與治療前比較改善，明顯優于安慰劑(P=0.002)。運動功能評分改善兩組雖無統計學意義，但普拉克索組與安慰劑比較，也改善44％，主要表現在手指拍擊、輕扣動作、手的快速輪替動作及腿的靈活性明顯改善。
用于治療晚期PD的療效 普拉克索與左旋多巴合用治療伴有運動波動的晚期PD患者，可明顯改善運動波動、異動癥，減輕疾病嚴重程度，縮短“關”期時間，提高生活質量。Lieberman等進行了一項為期8個月的隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照研究，360例晚期PD患者均應用足量的左旋多巴治療。包括181例患者的普拉克索組在6個月的維持期UPDRSII(ADL)和UFDRSⅢ(運動評分)分別改善21％、25％；“關”期時間縮短31％，“關”期疾病嚴重程度也顯著好轉。患者改善最明顯的是靜止性震顫、肌強直和肢體運動遲緩。
Guttman等報道的隨機、雙盲、多中心研究，79例應用普拉克索的晚期PD患者，劑量達4.5mg/d時 UPDRSⅡ(ADL)評分改善3分(26.7％)，UPDRSⅢ (運動評分)改善9分(14％)；使“關”期減少15％，使每天“開”期約增加2.5 h。
Pinter等對面78例晚期PD患者，在原治療不變的基礎上，隨機加用普拉克索或安慰劑。34例應用普拉克索的治療組，11周后平均UPDRS評分比治療前降低20.1分(37.3％)；其中，UPDRSII評分降低4.4分(32.2％)，UPDRSⅢ評分降低13.2分(39.4％)；“關”期時間減少12.3％，致每天“開”期增加1.7 h，“開”期及“關”期疾病的嚴重程度均明顯減輕，并與安慰劑組有顯著統計學意義。
普拉克索與麥角類激動劑臨床效果的比較：Cuttman等的試驗中，246例晚期PD患者隨機應用普拉克索、溴隱停或安慰劑治療。普拉克索組79例患者劑量達4.5mg/d，溴隱停組84例患者劑量達30mg/d時，兩藥對ADL評分與治療前比較．前者改善3分(26.7％)，后者改善1分(14％)；運動功能評分改善前者為9分(34％)，后者為6分(23.8％)，兩藥均明顯優于安慰劑。此外，普拉克索組“關”期縮短15％，致每天“開”期約增加2.5h，溴隱停組無變化。普拉克索治療4周即出現“開”期延長．并持續整個維持期，溴隱停治療到8周才有較輕的改善，這種改善不能維持28 周，并且兩組療效有顯著統計學意義。所以普拉克索在轉為“開”期時間上較溴隱停起效快，維持時間久，在改善晚期PD的功能障礙上明顯優于溴隱停。
Goetz等的試驗中，16例晚期PD患者應用穩定劑量的多巴制劑及麥角類激動劑(溴隱停或協良行)，由于藥效逐漸減低換用普拉克索。8周后的結果表明，普拉克索比原激動劑的功能評分改善，UPDRS評分“開”期平均降低3.4-3.6分，而不良反應未增加。
Hanna等對21例應用適宜劑量協良行及多巴制劑的晚期PD患者換用普拉克索，治療(5.9±2.9)個月時，13例(62％)患者有全身癥狀的改善，5例(24％) 無變化，3例(14％)病情加重，但無統計學意義。說明普拉克索不能完全取代協良行。研究者認為，可能部分患者對普拉克索敏感，另一部分則用協良行更有效。
與多巴制劑合用治療PD可減少左旋多巴用量Lieberman等的試驗中，普拉克索在6個月的維持期內使左旋多巴用量減少27％，顯著優于安慰劑(P<0.001)。Molho等報道24例患者進行的前瞻、單盲、安慰劑對照試驗，經過11周的治療，普拉克索在劑量達到3.5mg/d時，可使左旋多巴劑量減少30％，由此也減輕了左旋多巴引起的運動波動等不良反應，延長了患者的可活動時間。
三 、不良反應
臨床試驗證明，普拉克索耐受性好，不良反應輕微。常見的不良反應包括惡心、失眠、嗜睡、頭暈、便秘、疲勞、體位性低血壓、幻覺、精神錯亂及嘔吐等詳見表1。不良反應有隨劑量增加而增多的趨勢。另外，Tan等報告外周水腫發生率5％~7％，此類水腫對利尿劑治療反應很小，但停藥后很快消退。應用普拉克索不但未見到麥角類激動劑可引起的肺、胸膜纖維化的不良反應，且對其引起的1例嚴重肺、胸膜纖維化患者用普拉克索治療3個月，患者的癥狀、體征均明顯改善。
表 1 普拉克素常見不良反應發生率（％）（略）
四、藥物相互作用
西咪替丁可抑制腎小管的分泌，因而可增加普拉克索的血藥濃度。抗精神病藥物氟哌啶醇、氯丙嗪及其他多巴胺能拮抗劑如胃復安，可降低藥物療效。本藥用作輔助抗膽堿藥與三環類抗抑郁藥及苯二氮卓類藥同時使用或與雌激素臺用時應減少用量。將本藥作為輔助治療，可根據個體情況逐漸減少左旋多巴的劑量。孕婦及哺乳期婦女禁用。
TAG： 帕金森 普拉克索 臨床應用
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