血管性癡呆（Vascular Dementia，簡稱VD）由于缺血或出血性腦血管病以及全腦缺血、缺氧引起的認知障礙。以記憶、認知功能缺損為主，可伴有語言、運動、視空間及人格障礙等。根據(jù)流行病學調查，在我國VD約占老年癡呆的60%。由于VD的生活能力下降，嚴重威脅著老年人的健康和生存質量，給家庭和社會造成了巨大負擔，所以VD的各方面研究日益受到醫(yī)學界的重視，特別是在細胞和分子機制水平上的研究日漸進展，本文就此作一綜述。

 

    近年來，大量研究表明膽堿能系統(tǒng)與記憶的形成和貯存密切相關。實驗性研究:表現(xiàn)在血管性癡呆大鼠中可發(fā)現(xiàn)腦組織乙酰膽堿合成酶（ACHE）活性明顯升高［1］，膽堿乙酰轉移酶（CHAT）免疫組化表明海馬CAI區(qū)CHAT免疫反應陽性神經(jīng)元和纖維數(shù)量明顯減少，與大鼠的學習記憶障礙程度呈正相關［2］。大鼠缺血再灌后ACH濃度下降，含量降低［3］。同時給予擬膽堿能藥物能改善學習記憶功能。許多研究證明，記憶突觸即為膽堿突觸，膽堿能神經(jīng)通路本身即參與構成記憶痕跡。隔核-海馬的傳導通路與空間識別、工作記憶有關，大細胞基底核—大腦皮質的傳導通路與學習過程的調制、參照記憶有關。這些部位的損傷可導致皮質、海馬及大細胞基底核細胞萎縮，膽堿能傳導通路受損，從而引起膽堿能缺陷和學習記憶功能障礙［4］。因此，血管癡呆的記憶功能障礙與中樞膽堿能系統(tǒng)有著必然的聯(lián)系。

 

    中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中作為神經(jīng)遞質的游離氨基酸分為興奮性氨基酸（EAA）和抑制性氨基酸（IAA）這兩類氨基酸通過各自的受體相互作用，共同維持著人體正常的神經(jīng)生理活動。它們分別以GLU和GABA為代表，作為神經(jīng)遞質調控學習記憶功能，GLU/GABA是繼膽堿能神經(jīng)遞質后研究的新領域。

 

2.1  哺乳動物腦內含有大量EAA—R  分為：NMDA受體、AMPA受體、KA受體、L—AP4受體及親代謝受體，后四類合并稱為非NMDA受體。腦缺血后，ATP水平迅速下降，導致GLU逆向轉運增強，含量急劇升高。GLU的過度積累刺激NMDA受體、AMPA受體、KA受體，使Na+和Ca2+大量內流，引起細胞腫脹、神經(jīng)元死亡。NMDA受體在缺血性腦損傷中作用的確立主要基于其可引起細胞內Ga2+超載，引起DNA、蛋白質和磷降解，生物磷脂降解產(chǎn)生的花生四烯酸，在代謝中生成具有高反應的氧自由基，破壞生物膜。且經(jīng)研究表明NMDA拮抗劑可以減少動物局灶性腦缺血的梗塞范圍［5］。AMPA-/KA受體在缺血性腦損傷中的作用主要緣于其興奮毒性，依據(jù)主要有(1)腦缺血時可引起胞外H+增加，可直接增加AMPA-/KA受體介導的神經(jīng)毒性：(2)腦缺血后GluR2/GluR-B亞基表達降低及GluR4/GluR-D表達增加，使AMPA受體對Ca2+和Zn2+通透性升高，導致其神經(jīng)毒性增強［6］：且AMPA受體拮抗劑對缺血后海馬神經(jīng)元遲發(fā)死亡有保護作用［7］。但有疑問的是由于缺血性腦損傷常見于主要由軸突和少樹突細胞組成的有髓鞘纖維束，而興奮性毒性損傷主要見于由神經(jīng)細胞胞體和樹突組成的皮質和海馬等腦區(qū)。所以，興奮性氨基酸毒性作用尚不能解釋全部缺血性腦損傷。

 

2.2  GABA在中樞神經(jīng)系統(tǒng)作為抑制性神經(jīng)遞質發(fā)揮效應  現(xiàn)有許多研究表明GABA參與腦海馬組織缺血/再灌注所導致遲發(fā)性神經(jīng)元損傷。GABA可能通過兩方面機制引起海馬遲發(fā)性神經(jīng)元損害。(1)GABA受體的改變：腦缺血/再灌注早期，GABA能中間神經(jīng)元易化增強；且由于海馬Ach含量減少對GABA釋放抑制降低，使局部GABA釋放增加，由于GABA長時間增加的作用，可能會使GABA受體部分去敏感，抑制效應衰減。另外，細胞外GABA增加可通過減低GABA介導的Cl-內流使GABA受體下調節(jié)，引起去抑制和興奮性氨基酸釋放。(2)GABA數(shù)量減少和CAL區(qū)內源性抑制降低；腦缺血/再灌注后，海馬GABA遞質為先高后降低。海馬內抑制性遞質GABA的減少，意味著海馬內源性抑制的降低，而致海馬遲發(fā)性神經(jīng)元損害，總之，GABA含量減少、海馬內源性抑制降低、興奮-抑制失衡，可能是腦缺血/再灌注后海馬遲發(fā)性神經(jīng)元損傷的原因之一。

 

    腦組織是最容易受氧化損傷的組織，主要是因為其對氧的高度依賴性及含有豐富的不飽和脂肪酸，而后者是自由基連鎖反應和脂質過氧化作用底物。大鼠腦缺血再灌流的急性期可產(chǎn)生大量的自由基，其對腦組織的損害集中表現(xiàn)為對生物膜的攻擊。腦血管是自由基最先攻擊和損傷最嚴重的組織，另外還引起遲發(fā)性神經(jīng)元的損害，自由基連鎖反應主要攻擊灰質的神經(jīng)元等富含脂質的腦細胞，引起細胞膜的磷脂破壞降解而變性失能，細胞膜的通透性增加，神經(jīng)元發(fā)生細胞毒性水腫和興奮性遞質釋放，同時神經(jīng)元的各種生物酶喪失活性，溶酶體膜裂解，大量溶酶溢入細胞漿，促使神經(jīng)元發(fā)生自溶。脂質過氧化發(fā)生“瀑布狀”連鎖反應，同時伴隨微循環(huán)障礙，致使大量神經(jīng)元損害。

 

    自由基的大量產(chǎn)生，體內抗氧化劑被自由基大量消耗，而反應所產(chǎn)生的自由基又超過了體內清除能力，缺血組織中自由基急速蓄積，必然進一步攻擊其他細胞的生物膜結構，造成更多的細胞壞死，半暗帶區(qū)進一步惡化，梗塞范圍迅速擴展。

在實驗動物的研究中，較常用的是檢測MDA及SOD的含量。脂質過氧化物丙二醛（MDA）是脂質過氧化物的分解產(chǎn)物，其含量在一定程度上反映組織細胞損傷的程度，作為一種重要的大分子交聯(lián)它能交聯(lián)蛋白質與核酸，使DNA發(fā)生突變，影響信息傳遞、轉錄和復制，從而導致蛋白質合成能力的下降或合成蛋白質功能紊亂。超氧化物歧化酶（SOD）是自由基清除劑的關鍵酶。多數(shù)動物實驗結果支持SOD可以減輕缺血性腦損傷的程度。SOD對腦缺血的保護作用可以主要是通過調節(jié)腦血管功能實現(xiàn)的，如研究顯示SOD增加再灌注腦缺血模型尾狀核rCBF，能減輕缺血后腦血管通透性，減輕腦組織水和鹽含量，并降低BBB通透性。

 

    神經(jīng)元凋亡研究近幾年受到高度重視，它可能涉及到腦血管的發(fā)病機理。現(xiàn)有研究表明：在缺血早期（數(shù)分鐘至半小時），由于谷氨酸受體過度激活，胞內Ca2+超載，自由基增加造成線粒體損傷，出現(xiàn)神經(jīng)元和膠質細胞的快速死亡，而遲發(fā)性神經(jīng)元損傷（DND）缺血數(shù)天才出現(xiàn)，近期研究提示其可能是凋亡。目前證實凋亡參與缺血細胞死亡的證據(jù)主要有：一在生物學、形態(tài)學、TUNEL染色特征上均有研究證實缺血神經(jīng)元出現(xiàn)凋亡特征；二凋亡最特異的分子標志之一是caspase激活，已有研究證實在局灶腦缺血后數(shù)小時皮層和紋狀體神經(jīng)元有caspase-3激活［8］；三遺傳學或藥理學干預選擇性阻斷凋亡的級聯(lián)過程具有保護缺血腦細胞死亡的作用：如Bcl-2的過量表達及剔除促凋亡基因bax都可減小局灶性腦缺血的梗塞區(qū)［9］，腦室內注入caspase抑制劑可減小腦缺血后的梗塞區(qū)［10］，這是凋亡參與缺血腦細胞死亡最有力的證據(jù)。

腦缺血后凋亡發(fā)生的機理目前尚不清楚，可能是氧自由基產(chǎn)生，損傷膜（脂類溶解）線粒體和DNA，繼而引起Caspase中介的細胞死亡（凋亡）。

 

    海馬組織是參與學習和記憶功能的重要部位，該神經(jīng)細胞內Ca2+、CaM和CaMPKⅡ與學習、記憶的關系，已有較確切報道，（Ca2+）I為胞漿第二信使，與鈣調蛋白CaM結合成Ca2+CaM合物后，進一步激活CaMPKⅡ，CaMPKⅡ亞靜息狀態(tài)時，存在自身抑制區(qū)封閉催化部位而處于非活化狀態(tài)，激活后CaMPKⅡ迅速發(fā)生自身磷酸化，轉變?yōu)榉荂a2+依賴狀態(tài)，此自身磷酸化可使CaMPKⅡ保持先前激活Ca2+信號的信息，即使胞內Ca2+水平恢復基礎狀態(tài)，Ca2+仍維持催化活性，故CaM和CaMPKⅡ的作用被認為是記憶形成和存儲的分子機制之一。

 

    炎性機制在缺血性腦血管病發(fā)病機制中的地位日益受到重視。越來越多資料表明，炎癥反應在急性腦缺血后繼發(fā)性神經(jīng)損傷中起主要作用，以炎性細胞因子和IL-1β在缺血和再灌注引起炎癥反應中的局部表達為特征。腦缺血和再灌注時，內皮細胞、神經(jīng)元等在局部被激活，通過釋放兩種關鍵的炎性因子TNF-α和IL-1β觸發(fā)炎癥反應，引起其他細胞因子與炎性代謝產(chǎn)物一起促使白細胞遷移至組織損傷區(qū)，導致血管再閉塞，引發(fā)“無再流”現(xiàn)象。白細胞還可以產(chǎn)生蛋白水解酶和其他效應分子，引起神經(jīng)元的直接損傷。關于炎性因子在神經(jīng)損傷中的作用主要依據(jù)有：局灶性腦缺血和再灌注損傷時IL-1βmRNA表達及TNF-α水平增高；給予TNF-α和IL-1β拮抗劑對局灶性缺血模型具有保護作用［11，12］。提示炎性機制可能在VD的發(fā)病機制中起重要作用。

 

    神經(jīng)肽是具有生物活性的多肽，主要起神經(jīng)調解作用，并在腦內發(fā)揮多種生理和藥理作用。ET是由腦內膠質、血管內皮細胞分泌目前認為是最強的縮血管肽，ET在缺血性腦血管疾病發(fā)病過程中的作用主要為：作用于腦血管的縮血管作用和神經(jīng)細胞的毒性作用，即ET通過血管進一步收縮痙攣，加重腦缺血外［13，14］，還可能對腦神經(jīng)元或神經(jīng)膠質細胞造成直接損害［15］。

 

    一氧化氮（NO）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起信使和遞質樣作用，調節(jié)腦血流，對神經(jīng)元具有保護作用。但腦內NO的過量釋放對其周圍神經(jīng)元有毒性作用。在腦缺血的各個階段，NO產(chǎn)生均有增加，其可能機制是激活了細胞內局部nNOS，產(chǎn)生過多NO與過氧化物反應生成過硝酸鹽，造成蛋白質、核酸、脂質膜損傷，從而具有神經(jīng)毒性［16］。各種研究提供證據(jù)：全腦缺血后，星形膠質細胞表達NOS，產(chǎn)生神經(jīng)毒性的NO［17］，短暫局灶腦缺血大鼠、缺血培養(yǎng)神經(jīng)元細胞及星形膠質細胞中，應用尼莫地平減少硝酸鹽/亞硝酸鹽以及抑制NOS活性，均對神經(jīng)元有保護作用。

 

    腦組織單胺神經(jīng)遞質與VD的發(fā)生、發(fā)展是否有關系目前還不十分清楚。VD患者腦組織缺血、缺氧，能量消耗，神經(jīng)元代謝異常，ATP生成減少，細胞內外離子環(huán)境的紊亂等異常突觸結構破壞，可能引起單胺神經(jīng)遞質的釋放異常。但其在VD形成中的作用有待進一步研究探討。綜上所述，血管性癡呆的基礎性研究在近年來取得了一定的進展，但是大部分工作還比較初淺，還有待于進一步深入研究。