2010年9月20日，美國拉斯克（Lasker）臨床醫(yī)學獎授予了基因泰克（Genentech）公司的科學家費拉拉（Napoleone Ferrara）。費拉拉獲此殊榮的原因是，其發(fā)現(xiàn)了促進血管生長的“血管內(nèi)皮生長因子”（VEGF），并據(jù)此為藥物靶點，先后開發(fā)出用于治療轉(zhuǎn)移性癌癥的貝伐單抗，和用于治療老年黃斑變性（AMD）的蘭尼單抗。尤其是后者能夠顯著提高患者的視力。而在此前AMD病在臨床上近乎絕癥，絕大部分病人都難逃失明的厄運。

臨床醫(yī)學獎獲得者費拉拉

   

    拉斯克獎是生理學和醫(yī)學領域除諾貝爾生理學及醫(yī)學獎外的又一頂級大獎。該獎項始于1946年，獲得該獎的科學家，大約有半數(shù)在數(shù)年后染指諾貝爾獎。因此，該獎也被視為諾貝爾獎的風向標。

    從假說到藥物

    早在一千多年前，人們就已經(jīng)意識到，是血液供給機體賴以生存的營養(yǎng)。1973年，美國科學家福克曼發(fā)現(xiàn)，腫瘤增生的過程伴隨著新生血管的形成。福克曼進一步提出假說，如果促使新生血管形成的生長因子被遏止，癌細胞則形不成新生血管。那么，癌細胞則會被活活“餓死”。這種假說區(qū)別于傳統(tǒng)上手術(shù)、放化療等保守療法。數(shù)十年后，以此假說為基礎的“癌癥抗血管內(nèi)生藥物”問世，并在臨床上取得不俗的表現(xiàn)。福克曼也因為提出“腫瘤血管生成”學說，曾被《時代》周刊譽為“最有希望治愈癌癥的科學家”。

    但是，當時的技術(shù)條件下，分離出促進血管新生的生長因子并不容易。從1973年福克曼提出假說，到1983年其分離出了成纖維細胞生長因子，整整花費了十年時間。

    與此同時，加利福尼亞大學的博士后費拉拉也在從事著相同的工作。在試驗中，費拉拉驚奇地發(fā)現(xiàn)，牛腦腺的提取物可以促進血管細胞系的生長。于是他推測，一定是牛腦腺中的某種生長因子在起作用。

    1988年，費拉拉入職基因泰克公司后，繼續(xù)從事此方面的研究，并于1989年成功地分離了這種生長因子，因為這種生長因子只對血管內(nèi)皮細胞起作用，所以費拉拉命名該生長因子為“血管內(nèi)皮生長因子”（VEGF）。從此，費拉拉開始以VEGF為藥物靶點，開始實踐并驗證福克曼提出的假說。

    1993年，費拉拉制備了VEGF的鼠源性抗體，該抗體可以與VEFR特異性結(jié)合，從而使其失去生理功能。在體外試驗中，鼠源性抗體可以顯著抑制數(shù)種人類癌細胞系的生長。由此，VEFR抗體的臨床應用價值開始顯露。

    為了降低鼠源性抗體的免疫原性，費拉拉將鼠源抗體的骨架換做了人源抗體IG1的部分。這樣既可以保持抗體對VEGF的中和能力，又避免了異源抗體進入人體后引起的免疫排斥。這種“人源化”抗體就是后來上市的被業(yè)內(nèi)人士稱為“重磅炸彈”級的安維汀。

    安維汀區(qū)別于已有抗癌藥物，以VEGF為藥物靶點，加之抗體的分子的藥物作用，使得其臨床療效顯著。在人體試驗中，即使對于晚期的癌癥患者，注射安維汀也可延長壽命數(shù)月。

    從福克曼提出“腫瘤血管內(nèi)生”假說，到費拉拉研制出抗癌單抗安維汀、蘭尼單抗，其間歷時三十余年。福克曼在基礎研究中大膽的假說，最終成就了癌癥治療領域革命性的改觀。因此，一度認為福克曼可能會榮膺諾貝爾醫(yī)學獎的殊榮。遺憾的是，福克曼2008年去世，使這種可能變?yōu)榕萦啊１灸甓鹊睦�斯克獎最終授予了“腫瘤血管內(nèi)生”假說的后來踐行者———費拉拉，這既是對該學說的最高肯定，也是對已逝的福克曼的一種褒獎。

    “重磅炸彈”出世

    安維汀作為FDA批準的首個抗血管內(nèi)生抗體，上市伊始就表現(xiàn)不俗。2005年上市之初，僅在美國市場銷售額就達15億美元，2006年銷售額激增到24億美元。醫(yī)藥界習慣于稱年銷售額過10億美元的藥物為“重磅炸彈”。而安維汀一經(jīng)問世，就成為投向醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的重磅炸彈。

    除了目前的數(shù)種轉(zhuǎn)移性腫瘤，基因泰克公司還積極地開發(fā)安維汀的其他臨床適應癥，目前共有四十多種的癌癥正在臨床試驗階段。考慮到安維汀的巨大的盈利空間，業(yè)內(nèi)預言2014年，安維汀將成為市場上銷售收入最多的藥品，成為與輝瑞公司的立普妥相比肩的“超級重磅炸彈”。后者曾是歷史上第一個年銷售收入過百億美元的藥品。 

    而安維汀的孿生姊妹蘭尼單抗，由于臨床效果顯著，目前已經(jīng)成為治療AMD病癥的首選藥物。年銷售額也已經(jīng)達到“重磅炸彈”的標準。

    一方面安維汀在市場上開始暢銷，并稱為羅氏公司最賺錢的藥物。另一方面，對于其療效以及高昂的價格，人們也爭論不休。臨床研究表明，安維汀不能徹底治愈癌癥，它只能延長病人數(shù)月的壽命，但是病人每年為此需要承擔數(shù)萬美元的治療費用。即使在美國本土，高昂的費用也讓病人和保險公司不堪重負。為此，許多機構(gòu)呼吁安維汀價格下調(diào)。迫于壓力，2007年基因泰克公司曾主動下調(diào)安維汀的售價。

    今年7月，美國藥監(jiān)局取消了基因泰克公司關(guān)于增加安維汀治療乳腺癌的許可。這一最暢銷的抗癌藥物是否真的療效顯著再次引起人們的爭議。

    安維汀的“誤用”

    1994年，當費拉拉將研究領域轉(zhuǎn)向眼科疾病時，他驚奇地發(fā)現(xiàn)諸如老年黃斑變性的眼科疾病均是由視網(wǎng)膜新生血管造成，于是費拉拉開始將VEGF抗體應用于治療老年黃斑變性。費拉拉將安維汀的全抗體分子進行簡化，保留能夠中和VEGF的抗體片段，同時將給藥途徑由靜脈注射改為玻璃體直接注射，由此成就另一抗癌藥物蘭尼單抗。

    試驗臨床試驗表明，病人在玻璃體內(nèi)注射0.5mg的蘭尼單抗，可以顯著地提高患者視力。而沒有使用該藥的對照組，多數(shù)病人兩年后失明。于是，在2006年，安維汀的孿生姊妹蘭尼單抗被美國藥監(jiān)局批準用于治療頑疾——老年黃斑變性。

    藥物在臨床上使用，所針對的病癥是有嚴格要求的，這被稱為藥物的“適應癥”。到目前為止，F(xiàn)DA批準的安維汀的臨床適應癥包括轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌（mCRC）、小細胞分子肺癌（NSCLC）、角質(zhì)母細胞瘤（GBM）和轉(zhuǎn)移性腎癌。也就是說，安維汀臨床使用癥并不包括治療“老年黃斑變性”。

    但是臨床上，安維汀問世不久就開始作為蘭尼單抗的替代品，用于治療AMD病癥。這是因為AMD病癥是由VEGF誘發(fā)的視網(wǎng)膜增殖引起的。而安維汀又是該病特效藥蘭尼單抗的全抗體分子。相同的藥物靶點、相似的分子結(jié)構(gòu)，決定了安維汀在臨床上治療AMD病癥是有效的。今年6月，國外又有報道稱安維汀可成功治療“玻璃視網(wǎng)膜病變”。

    目前，安維汀單劑量售價為42美元，而蘭尼單抗的成本則高達1593美元。相同的療效，不同的價格。因此，有的病人選擇安維汀也在情理之中。

    安維汀的藥物作用機制是抑制體內(nèi)的血管細胞形成，因此，使用安維汀的藥物最主要的不良反應是，會導致傷口愈合緩慢，嚴重時會發(fā)生腸胃穿孔。除此之外，長期服用安維汀還可能引起中風、高血壓等不良反應。治療AMD本不在安維汀說明書所標示的適應癥，“眼內(nèi)炎”更不是安維汀的“副作用”，因此，國內(nèi)普遍流傳的“安維汀藥物不良反應”一說本身就不太科學。

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