【克必妥適應(yīng)癥】
克必妥適用于既往接受過至少兩種系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤成人患者。
基于單腎臨床試驗(yàn)的客觀緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間附條件批準(zhǔn)上述適應(yīng)癥。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于后期確證性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的結(jié)果。
【克必妥用法用量】
推薦劑量
度維利塞膠囊的推薦給藥劑量為25mg,每日兩次(BID)口服，與或不與食物同服。每28天為一個(gè)治療周期。
膠囊應(yīng)整粒吞服，不要打開、弄碎或咀嚼膠囊。
若患者漏服度維利塞膠囊不足6小時(shí)，建議立即補(bǔ)服，下次按計(jì)劃時(shí)間正常服藥。若漏服時(shí)間超過6小時(shí)，則
建議患者等至下次計(jì)劃時(shí)間點(diǎn)服用。
預(yù)防措施
在接受度維利塞膠囊治療期間和治療結(jié)束后，應(yīng)預(yù)防肺孢子菌肺炎(PJP)，直至CD4XxXT淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)
大于200個(gè)細(xì)胞/μL。
對(duì)于任何肺孢子菌肺炎疑似患者，應(yīng)暫停服用度維利塞膠囊;確診為肺孢子菌肺炎的患者應(yīng)終止服用度維利塞
膠囊。
在使用度維利塞膠囊治療期間，可考慮預(yù)防性使用抗病毒藥物以防止巨細(xì)胞病毒(CMV)感染及再激活。
特殊人群
肝功能損傷
肝功能損傷(ChildPugh分級(jí)A、B、C級(jí))對(duì)度維利塞膠囊的暴露量無具有臨床意義的影響，肝功能損害患者
無需調(diào)整劑量[見藥代動(dòng)力學(xué)]。
腎功能損傷
輕、中度腎功能不全(30-90mL/min)的受試者使用克必妥首次給藥無需劑量調(diào)整。目前尚無重度和終末期腎
功能不全(有或無透析)患者接受克必妥治療的研究數(shù)據(jù)，這些患者應(yīng)慎用[見藥代動(dòng)力學(xué)]。
老年人
老年患者無需進(jìn)行劑量調(diào)整[見老年用藥]。
兒童
尚無克必妥用于18歲以下患者的臨床研究資料。
【克必妥注意事項(xiàng)】
感染
接受度維利塞膠霖25mg每日兩次治療的患者(N=442)中31％發(fā)生了嚴(yán)重感染，包括致死性感染(18/442,
4％)。最常見的嚴(yán)重感染為肺炎、膿毒血癥和下呼吸道感染。任何等級(jí)的感染發(fā)生的中位時(shí)間為3個(gè)月(范圍:
1天-32個(gè)月)，75％的患者感染發(fā)生的時(shí)間在6個(gè)月內(nèi)。
在開始度維利塞膠囊治療前應(yīng)先治療感染。建議患者報(bào)告任何新發(fā)或惡化的感染體征和癥狀。對(duì)于≥3級(jí)的
感染，暫停服用度維利塞膠囊直至感染恢復(fù)。感染恢復(fù)后原劑量或減量恢復(fù)服用度維利塞膠囊[見“用法用量"]。
接受度維利塞膠囊治療的患者中1％發(fā)生了嚴(yán)重的包括致死性肺孢子菌肺炎。在接受度維利塞膠囊治療期間須
預(yù)防肺孢子菌肺炎。在度維利塞膠囊治療結(jié)束后，繼續(xù)預(yù)防肺孢子菌肺炎，直至CD4XxXT淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)大于
200個(gè)細(xì)胞/uL。對(duì)于任何等級(jí)的肺孢子菌肺炎疑似患者，暫停服用度維利塞膠囊;若確診為肺孢子菌肺炎患者，
則終止服用度維利塞膠囊。
接受度維利塞治療的患者中1％發(fā)生了巨細(xì)胞病毒再激活/感染。在接受度維利塞治療期間，可考慮預(yù)防性使用
抗病毒藥物以防止巨細(xì)胞病毒感染和再激活。對(duì)于臨床治療中的巨細(xì)胞病毒感染或病毒血癥，應(yīng)暫停服用度維利塞
膠囊，直至感染或病毒血癥恢復(fù)。感染或病毒血癥恢復(fù)后原劑量或減量服用度維利塞膠囊，并且至少每月一次通過
PCR或抗原檢測監(jiān)測患者的巨細(xì)胞病毒是否再激活[見“用法用量”]。
在中國試驗(yàn)患者中有1例既往感染乙肝病毒的患者在治療中發(fā)生了-次HBV-DNA拷貝數(shù)增加，達(dá)到了乙肝病
毒再激活的標(biāo)準(zhǔn)，但在隨后連續(xù)每月隨訪中該患者乙肝病毒拷貝數(shù)恢復(fù)到基線水平，建議乙肝病毒攜帶者每月檢
查HBV-DNA拷貝數(shù)并監(jiān)測肝功能。
腹瀉或結(jié)腸炎
接受度維利塞25mg每日兩次治療的患者(N=442)中18％發(fā)生了嚴(yán)重的包括致死性<1/442，<1％)腹瀉/
結(jié)腸炎。任何等級(jí)腹瀉/結(jié)腸炎發(fā)生的中位時(shí)間為4個(gè)月(范圍:1天-33個(gè)月)，75％的患者發(fā)生時(shí)間在8個(gè)月內(nèi)。
中位事件持續(xù)時(shí)間為0.5個(gè)月(范圍:1天"29個(gè)月，75％的事件持續(xù)時(shí)間:1個(gè)月)。
建議患者報(bào)告任何新發(fā)或惡化的腹瀉。對(duì)于非感染性腹瀉/結(jié)腸炎，請(qǐng)遵循以下指南:
對(duì)于輕度或中度腹瀉(1~2級(jí))(與基線相比，每日排便次數(shù)增多不超過6次)或無癥狀性(1級(jí))結(jié)腸炎的患
者，可酌情使用止瀉劑進(jìn)行支持性治療，繼續(xù)當(dāng)前劑量接受度維利塞治療，并且至少每周監(jiān)測一次患者癥狀和體
征直至恢復(fù)。若止瀉劑治療無效，則暫停服用度維利塞膠囊，并使用作用于腸道的類固醇激索(如布地奈德)進(jìn)
行支持性治療。至少每周監(jiān)測患者一次。直到腹瀉恢復(fù)后，可考慮重新開始減量服用度維利塞膠囊。
對(duì)于出現(xiàn)腹痛、粘液便或血便、排便習(xí)慣改變、腹膜刺激征或重度腹瀉(3級(jí))(與基線相比，每日排便次數(shù)
增多超過6次)的患者，應(yīng)暫停服用度維利塞膠囊并使用作用于腸道的類固醇激素(如布地奈德)或全身性類固醇
激素進(jìn)行支持性治療。應(yīng)進(jìn)行診斷性檢查以明確病因，包括結(jié)腸鏡檢查。至少每周監(jiān)測一次，直到腹瀉/結(jié)腸炎
恢復(fù)后，可重新開始減量服用度維利塞膠囊。對(duì)于3級(jí)復(fù)發(fā)性腹瀉或任何等級(jí)的復(fù)發(fā)性結(jié)腸炎，需終止度維利塞
治療。對(duì)于危及生命的腹瀉/結(jié)腸炎，需終止度維利塞膠囊治療[見“用法用量”]。
皮膚反應(yīng)
接受度維利塞膠囊25mg每8兩次治療的患者(N=442)中5％發(fā)生了嚴(yán)重的包括致死性(2/442，<1％)的
皮膚反應(yīng)。死亡病例包括藥物反應(yīng)伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身性癥狀(DRESS)以及中毒性表皮壞死松解癥
(TEN)。中國研究中≥3級(jí)皮膚反應(yīng)發(fā)生率為17.4％(4/23)，國外研究中≥3級(jí)皮膚反應(yīng)發(fā)生率為9％<41/442)。
任何等級(jí)皮膚反應(yīng)的中位發(fā)病時(shí)間為3個(gè)月(范圍:1天~29個(gè)月，75％事件的發(fā)病時(shí)間:6個(gè)月)，中位事件持續(xù)
時(shí)間為1個(gè)月(范圍:1天~37個(gè)月，75％事件的持續(xù)時(shí)間:2個(gè)月)。
嚴(yán)重事件的主要表現(xiàn)為瘙癢、紅斑或斑丘疹。較不常見的表現(xiàn)包括皮疹、脫屑、紅皮病、表皮剝脫、角質(zhì)
形成細(xì)胞壞死和丘疹。建議患者報(bào)告任何新發(fā)的或惡化的皮膚反應(yīng)。檢查所有伴隨用藥并停用可能導(dǎo)致該事件的
藥物。對(duì)于輕度或中度(1~2級(jí))皮膚反應(yīng)的患者，以當(dāng)前劑量繼續(xù)接受度維利塞膠囊治療，并使用潤膚劑、抗組
胺藥物(針對(duì)痤癢)或局部類固醇激素進(jìn)行支持性治療，并密切監(jiān)測患者。對(duì)于重度(3級(jí))皮膚反應(yīng)的患者，需
暫停服用度維利塞膠囊直至恢復(fù)，并開始應(yīng)使用類固醇激素(局部或全身)或抗組胺藥(針對(duì)瘙癢)進(jìn)行支持性
治療。至少每周監(jiān)測--次，直至恢復(fù)。事件恢復(fù)后，可重新開始減量服用度維利塞膠囊。若重度皮膚反應(yīng)無好
轉(zhuǎn)、惡化或復(fù)發(fā)，則終止度維利塞膠囊治療。對(duì)于危及生命的皮膚反應(yīng)，應(yīng)終止度維利塞膠囊治療。對(duì)于任何等
級(jí)的史蒂文斯.約翰遜綜合征、中毒性表皮壞死松解癥或藥物反應(yīng)伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身性癥狀的患者，則終
止度維利塞治療[見“用法用量"]。
肺炎
接受度維利路25mg每日兩次治療的患者(N-442)中5％發(fā)生了嚴(yán)重的非明確感染性肺炎，包括致死性的
(1/442;<1％)。任何等級(jí)肺炎的中位發(fā)病時(shí)間為4個(gè)月(范圍:9天-27個(gè)月)，75％的患者發(fā)生在9個(gè)月內(nèi)。
中位事件持續(xù)時(shí)間為1個(gè)月，75％的患者在2個(gè)月內(nèi)恢復(fù)。
患者表現(xiàn)為新發(fā)或進(jìn)展性肺部體征和癥狀，如咳嗽、呼吸困難、缺氧、影像學(xué)檢查顯示的間質(zhì)浸潤，或氧
飽和度下降超過5％并進(jìn)行病因?qū)W評(píng)估時(shí)需暫停服用度維利塞膠囊。若為感染性肺炎，-旦感染、肺部體征和癥狀
恢復(fù)后，患者可重新開始原劑量服用度維利塞膠囊。對(duì)于中度非感染性肺炎(2級(jí))，可使用全身性類固醇激素
治療，并在恢復(fù)后減量服用度維利塞膠囊。若非感染性肺炎復(fù)發(fā)或類固醇激素治療無效，則終止度維利塞治療。
對(duì)于重度或危及生命的非感染性肺炎，應(yīng)終止度維利塞治療并使用全身性類固醇激素治療見“用法用量"]。
肝毒性
接受度維利塞膠囊25mg每日兩次治療的患者(N442),發(fā)生3級(jí)和4級(jí)ALT和/或AST升高的患者分別為8％6
和2％。ALT或AST>3倍ULN且總膽紅素>2倍ULN的患者為2％。任何等級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高的中位發(fā)生時(shí)間為2個(gè)月
(范圍:3天-26個(gè)月)，中位事件持續(xù)時(shí)間為1個(gè)月(范圍:1天-16個(gè)月)。中國患者試驗(yàn)中乙肝病毒感染比例較
國外試驗(yàn)患者比例高，中國患者中試驗(yàn)中AST升高(4例，17.4％)、ALT升高(3例，13.09％)、轉(zhuǎn)氨酶升高
(3例，13.0％)。
接受度維利塞治療期間應(yīng)監(jiān)測肝功能。對(duì)于2級(jí)ALT/AST升高<>3-5倍ULN)的患者，維持原劑量服用度維
利塞膠囊并且至少每周監(jiān)測-一次，直到恢復(fù)至<3倍ULN。對(duì)于3級(jí)ALT/AST升高(>5-20倍ULN)的患者，暫停
服用度維利塞膠囊并且至少每周監(jiān)測-一次，直到恢復(fù)至<3倍ULN。恢復(fù)至<3倍ULN后，原劑量服用度維利塞膠
囊(首次發(fā)生時(shí))或后續(xù)再次發(fā)生時(shí)減量服用。4級(jí)ALTAST升高(>20倍ULN)的患者應(yīng)終止度維利塞治療
[見“用法用量”]。
中性粒細(xì)胞減少癥
接受度維利塞膠囊25mg每日2次治療的患者(N442)中4296發(fā)生了3級(jí)或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥，24％6發(fā)
生了4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥。≥3級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的中位發(fā)病時(shí)間為2個(gè)月(范圍:3天-31個(gè)月)，75％的患
者發(fā)生在4個(gè)月內(nèi)。
接受度維利塞膠囊治療的前2個(gè)月，應(yīng)至少每2周監(jiān)測-次中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，對(duì)于中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)
<1.0X109/L(3-4級(jí))的患者，至少每周監(jiān)測-一次。患者的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5X10％/L(4級(jí))時(shí)，需暫停度
維利塞治療。對(duì)于首次發(fā)生者，監(jiān)測至ANC>0.5X10/兒時(shí)，原劑量恢復(fù)服用度維利塞膠囊;對(duì)于后續(xù)再次發(fā)
生時(shí)應(yīng)減量服用[見“用法用量"]。
胚胎-胎兒毒性
基于動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果及其作用機(jī)制，孕婦服用度維利塞膠囊時(shí)有可能對(duì)胎兒造成傷害。臨床前生殖研究中，
在動(dòng)物器官形成期，以約人體最大推薦劑量(MRHD)25mg每日兩次的10倍和39倍劑量分別給予妊娠大鼠和家
免度維利塞膠囊會(huì)引起發(fā)育不良，包括胚胎胎仔死亡(胚胎再吸收、著床后胚胎丟失和活胎減少)，生長改變
(低胎重)和結(jié)構(gòu)異常(畸形)。應(yīng)在用藥前告知孕婦該藥對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。建議具有生育能力的女性和擁有
具有生育能力的女性伴侶的男性在治療期間和末次給藥后至少1個(gè)月內(nèi)采用有效的避孕措施[見“孕婦及哺乳期婦
女用藥”和“藥理毒理”]。
【克必妥禁忌】
對(duì)克必妥活性成份或任何輔料過敏者禁用。
【克必妥性狀】
內(nèi)容物為白色或類白色顆粒或粉末。
25mg規(guī)格外觀為不透明的2號(hào)膠囊，白色至類白色膠囊體和瑞典橙色帽，膠囊體用黑色墨水印有"duv25mg”字樣。
15mg規(guī)格外觀為不透明的粉色2號(hào)膠囊，膠囊體用黑色墨水印有"duv15mg”字樣。
【克必妥有效期】
(1)60個(gè)月(25mg規(guī)格);(2)24個(gè)月(15mg規(guī)格)。
【克必妥批準(zhǔn)文號(hào)】
(1)25mg:國藥準(zhǔn)字HJ20220018
(2)15mg:國藥準(zhǔn)字HJ20220017
附條件批準(zhǔn)上市
【克必妥生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱:CatalentCTS,LLC
生產(chǎn)地址:10245HickmanMillsDrive,KansasCity,MO64137UnitedStatesofAmerica