雙膦酸鹽類（bisphosphates）藥物是近20年來發展起來的抗代謝性骨病的一類新藥，用于治療骨質疏松癥，變形性骨炎，惡性腫瘤骨轉移引起的高鈣血癥和骨痛癥等。特別是“以骨量減少和骨結構破壞為特征而導致骨脆性和骨折率增加”的骨質疏松癥。骨質疏松是一種全身性骨骼疾病，骨破壞也是各種實體瘤(如乳腺癌)和造血系統惡性腫瘤的常見并發癥，可引起高鈣血癥和骨痛等。因此，對骨代謝異常疾病的防治已引起醫藥界廣泛的關注。Compston^［1］和Eastell^［2］指出雌激素替代療法可作為骨質疏松癥的首選藥，但有致子宮內膜癌、乳腺癌及血栓癥之慮。而雙膦酸鹽類藥物則是雌激素替代療法的替代藥。

 

1.化學結構與活性

 

30多年前Fleisch等發現存在于血漿和尿液中的焦磷酸鹽(pyrophosphate)有抑制異位鈣化的作用。但焦磷酸鹽口服無效，而注射給藥又迅速被酶水解失活^［3］，后來研究發現，以P-C-P基團取代焦磷酸鹽結構中的P-O-P基團就能改變焦磷酸鹽的理化性質，增加其對水解酶的穩定性，改變其生物學性質及毒理作用。隨后合成了一系列雙膦酸鹽類化合物。其中屬于第一代的依替膦酸鈉首先由美國的Proter & Gamble公司于1987年上市。以后又陸續開發了第二代的氯膦酸鈉、帕米膦酸鈉和替魯膦酸鈉及第三代的阿侖膦酸鈉、奈立膦酸鈉(neridronate)、奧帕膦酸鈉(olpadronate)、利塞膦酸鈉以及伊本膦酸鈉等。

雙膦酸鹽的構效關系至今尚未十分清楚。但已明確其基本結構P-C-P是產生活性的必要條件。各藥的作用強度取決于C原子上取代側鏈的類型。如R₁和R₂由Cl原子取代而得的氯膦酸鈉，其抗骨吸收強度為依替膦酸鈉的10倍。如R₂為-OH基，R₁為含N原子的側鏈取代，其作用強度更大，帕米膦酸鈉和阿侖膦酸鈉分別比依替膦酸鈉強100倍和1 000倍；R₁側鏈的N原子上加入甲基和戊基得到的伊本膦酸鈉，其活性比依替膦酸鈉強1萬倍。R₁上的H原子被吡啶甲基取代也可使抗骨吸收作用提高，如利塞膦酸鈉的強度為依替膦酸鈉的5 000倍。

 

 

雙膦酸鹽是抗骨吸收的一類新藥。它與焦磷酸一樣，能緊密地吸附在羥磷灰石的表面，但不象焦磷酸易被焦磷酸酯酶降解^［4］。雙膦酸鹽與骨的羥磷灰石結合后，羥磷灰石被溶解成“無定型”磷酸鈣和“無定型”磷酸鈣轉變成羥磷灰石的雙向過程均被抑制。其抗骨吸收的機制可能與以下三點有關^［4］：① 直接改變破骨細胞的形態學，從而抑制其功能；② 與骨基質理化結合，直接干擾骨吸收；③ 直接抑制成骨細胞介導的細胞因子如IL-6、TNF的產生。實驗證明，雙膦酸鹽能吸附在礦物質的結合位點上，從而干擾破骨細胞附著，導致破骨細胞超微結構發生變化，特別是阿侖膦酸鈉能選擇性地結合于破骨細胞骨內膜附著面下的活性位點上，使破骨細胞不能發揮作用。這也解釋了雙膦酸鹽在骨內半衰期長的原因。但當其一旦結合進骨基質后，在骨吸收活動期也能被破骨細胞攝取，進入細胞的雙膦酸鹽引起一系列生化反應如減少乳酸的產生，抑制溶酶體酶、焦磷酸酶的活性以及前列腺素和蛋白質的合成，導致破骨細胞“麻痹”。最近又有人提出，雙膦酸鹽是通過影響成骨細胞對骨溶解的過程發揮作用的。初步研究表明，雙膦酸鹽可通過抑制成骨細胞產生的細胞因子而阻止破骨細胞修復。臨床研究表明，帕米膦酸鈉、氯膦酸鈉和利塞膦酸鈉還能誘導破骨細胞的凋亡^［5］。
　　雙膦酸鹽能防止實驗性的動脈、腎和皮膚鈣化，局部應用可減少牙垢形成。全身應用依替膦酸鹽不僅能抑制異位鈣化，還能抑制異位骨化。如劑量充分，某些雙膦酸鹽如依替膦酸鹽也能損傷正常鈣化組織（如骨）的礦化。雙膦酸鹽在體外抑制磷酸鈣形成的能力與其在體內抑制異位鈣化的作用密切相關。它們在體內外都能強力地抑制骨吸收。阿侖膦酸鹽也能防止負重情況下和非負重情況下的骨丟失^［6］。有人研究了雙膦酸鹽抑制乳腺癌細胞和前列腺癌細胞吸附到非礦化的骨外細胞基質的作用。結果表明，腫瘤細胞用雙膦酸鹽預處理可抑制腫瘤細胞吸附到非礦化和礦化的成骨細胞的細胞外基質上，且呈劑量依賴關系，其抑制強度為：伊本膦酸鹽＞NE-10244＞帕米膦酸鹽＞氯膦酸鹽。且在抑制腫瘤細胞的濃度不呈現任何細胞毒作用^［6］。雙膦酸鹽類藥物無直接的抗癌作用，更無傳統抗腫瘤藥物的作用^［7］。

3.雙膦酸鹽的藥代動力學^［4,5］

　　雙膦酸鹽口服很少吸收，含鈣和鐵的食物影響其吸收。如咖啡、橙汁可使阿侖膦酸鈉吸收減少60%，食物可使其生物利用度減少40%，反之增加胃pH值，可使其生物利用度增加200%。它們的生物利用度約1%～10%。血液中的t_1/2約15～60 min�？诜�劑量的20%～50%滯留在骨礦化部位，其余部分由尿排出。依替膦酸鹽進入骨的速率約與鈣及磷酸鹽的進入速率相當。藥物的分布容積為0.3～1.3 L/Kg。大多數雙膦酸鹽能長期保存在骨組織中。因此它們在骨中的t_1/2很長。氯膦酸和帕米膦酸的骨內t_1/2分別為120 d和300 d，阿侖膦酸排泄極為緩慢，其殘留物的半衰期可長達10年。各雙膦酸的其他的藥動學參數也不盡相同。如氯膦酸和帕米膦酸骨內分布分別為30%和67%，而阿侖膦酸鹽口服后1 h就有給藥量的90%被骨攝取，并在骨組織中保持高濃度達72 h。以上3種藥物尿中的排泄分別為80%(48 h內)，20%～55%(72 h內)和50%(72 h內)。氯膦酸鹽和帕米膦酸鹽的蛋白結合率分別為5%～7%和54%。在動物研究中發現有極微量的雙膦酸鹽分布在骨外組織，如肝、脾和其他組織。這可能是被網織內皮細胞吞噬的鈣復合物所致，但人類幾乎無此種情況存在，因為雙膦酸鹽迅速被清除體外。口服雙膦酸鹽劑量的66%左右直接由腎清除，其中95%以上經腎排泄，還有少量經腎分泌。

4.臨床應用

　　雙膦酸鹽主要用于骨質疏松癥，以及由多發性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌及肺癌等惡性腫瘤骨轉移引起的骨代謝異常所致的高鈣血癥，減少骨病、骨痛和骨折的發生率，并能減輕高鈣血癥并發的惡心、嘔吐、多尿癥、口渴及中樞神經癥狀,改善患者的生活質量,也可用于防治變形性骨炎（paget''s disease）。

 

 

第一代雙膦酸鹽類藥物：依替膦酸鈉

第二代雙膦酸鹽類藥物：氯膦酸鈉、帕米膦酸鈉和替魯膦酸鈉

最新一代雙膦酸鹽類藥物：阿侖膦酸鈉、奈立膦酸鈉、奧帕膦酸鈉、利塞膦酸鈉以及伊本膦酸鈉、唑來膦酸。

 

參考文獻(略)