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科學選藥之-帕金森病

來源：新特藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2007/3/20 14:37:00

帕金森病（Parkinson disease，PD），又名震顫麻痹( paralysis agitans )，是一種常見的中老年神經系統變性疾病。隨著我國人口的老齡化，其發病率呈逐年上升趨勢，給家庭和社會都造成了很大痛苦。從1817年Parkinson首次描述PD至今，對PD的認識已將近190年。最近的30余年，尤其是近10多年PD的藥物治療有了長足的發展，可供患者選擇的藥物也越來越多。為了讓大家了解目前帕金森病藥物治療的狀況，科學選擇合適的抗帕金森藥物，我們推出：科學選藥之——帕金森病。如果您有任何疑問請咨詢我們的藥師：020-87302226/ 020-87613558-854。

帕金森病熱門藥品：美多芭息寧控釋片金思平咪多吡思吉寧森得寧珂丹克瑞帕佰莫亭溴隱亭片協良行泰舒達緩釋片森福羅施捷因阿爾馬爾正瑞

一、左旋多巴和復方左旋多巴制劑

1．左旋多巴（ Levodopa）

2．復方左旋多巴制劑
①美多芭（SM）：為左旋多巴與羥芐絲肼4：1的混合片劑或膠囊，(含左旋多巴200mg，羥芐絲肼50mg)。國產<多巴芐絲肼>含量同上。美多巴控釋膠囊(MadoparHBS)含左旋多巴100mg和羥芐絲肼25mg。吸收緩慢，血濃度平穩，維持時間長。美多巴‘快’片（MadoparDM）含左旋多巴100mg和羥芐絲肼25mg。為水溶彌散型，起效快，作用時間短。

美多芭

左旋多巴200mg,芐絲肼50mg

上海羅氏制藥有限公司

②息寧片(Sinemet)：有兩種劑型：每片含左旋多巴200mg與甲基多巴肼(Carbidopa)50mg，即4：1；另一種是10：1，即每片含左旋多巴250mg與甲基多巴肼25mg。
③息寧控釋片(Controlled release Sinemet)：為帕金寧的控釋制劑，使成為單層分子顆粒，逐層緩慢吸收，達到控釋目的。其生物利用度相當于非控釋片的70%，應適當加量。由于控釋作用使血濃度峰值后移，減少用藥次數，血濃度相對平穩，可減少胃腸反應和劑末現象、開關現象。適應癥 原發性帕金森氏病。腦炎后帕金森氏綜合征、癥狀性帕金森氏綜合征、服用含吡多辛的維生素制劑的帕金森氏病或帕金森綜合征的病人。

息寧控釋片

卡比多巴50mg,左旋多巴

默沙東

二、多巴胺能增強劑

金剛烷胺(amantadine)：金剛烷胺抗PD的作用機制尚未十分清楚。金剛烷胺在腦內促進突觸前神經末稍DA釋放或延緩DA的再吸回神經末稍內，可增加突出間DA濃度，從而增強黑質紋狀體區的DA能作用。可能也有抗膽堿能活性。約對2/3病例初期可改善震顫和運動減少。口服48h生效，半衰期10～28.5小時，可減輕癥狀43%。約86%以原形從尿中排出。

金剛烷胺具有以下藥理作用：降低左旋多巴在外周的降解，促其進入腦循環；促使殘存的多巴胺能神經元合成釋放多巴胺；抑制多巴胺的再攝取；直接激動多巴胺受體；它是NMDA受體復合物陽離子通道阻滯藥。可阻斷由M膽堿受體及代謝型谷氨酸受體激動藥激活的NMDA調節磷脂酰肌醇轉化的作用，從而減少乙酰膽堿釋放，間接拮抗膽堿能神經元遞質傳導。對PD各種癥狀均能改善，對肌強直及運動障礙療效較好，對震顫療效較差。常與左旋多巴聯合應用。不良反應較少、輕、短暫且可逆。可有嗜睡、眩暈、食欲減退、直立性低血壓等。偶致驚厥。與抗膽堿藥合用可出現幻覺、精神錯亂、惡夢、昏睡、眩暈等；嚴重者可致驚厥或心律失常。

三、DA降解酶抑制劑

（一）、外周脫羧酶抑制劑

1． 卡比多巴（kabidopa）為外周脫羧酶抑制劑，不易進入中樞，僅抑制外周左旋多巴轉化為多巴胺，使循環中左旋多巴含量增加，因而進入中樞的左旋多巴的量也增多，左旋多巴在腦內經多巴胺脫羧酶作用轉化為多巴胺而發揮藥理作用，改善震顫麻痹癥狀。

2．芐絲肼 為外周多巴脫羧酶抑制劑, 作用類似卡比多巴。口服吸收快, 吸收率約58%, 在腸內代謝, 由尿排泄, 12小時排泄約90%。一般芐絲肼與左旋多巴按1∶4配伍應用

（二、單胺氧化酶B抑制劑（MAO-B inhibitors）：此類藥物可以阻斷自由基的生成及阻斷外源性神經毒素MPTP轉化為MPP＋，還可以選擇性地抑制多巴胺(DA)降解成高香草酸(HVA)，增加多巴胺的蓄積。

1. 司來吉蘭(Selegiline，金思平，思吉寧，咪多吡)：為高度選擇性MAO-B抑制劑。口服從胃腸道吸收迅速，易通過血腦屏障入腦。口服后1小時達血清峰濃度，t1/2平均為40小時。可減少紋狀體多巴胺的代謝，抑制突觸前膜對多巴胺的再攝取。通過抑制MAO-B使MPTP不能轉化為MPP＋，阻止MPTP誘發的試驗性PD。用于治療各階段的PD。單用對輕型者有效，與左旋多巴合用可明顯增強療效，出現“開關”現象及其他運動障礙者尤其適用。

金思平		鹽酸司來吉蘭片	南京思科藥業有限公司
咪多吡		司來吉蘭	芬蘭奧立安集團
思吉寧	鹽酸司來吉蘭		德國通益/麥克樂制藥公司

2. 雷沙吉蘭（Rasagiline）

（三）、兒茶酚胺氧位甲基轉移酶抑制劑（COMT inhibitors）此類藥物可以增加腦內多巴胺濃度并減少多巴胺分解所產生的自由基，減少左旋多巴的用量。

1．托卡朋(Tolcapone，（森得寧）)：托卡朋是一種選擇性和可逆性的兒茶酚-O-甲基轉移酶（COMT）抑制劑。COMT的功能是清除有生物活性的兒茶酚及其它一些羥基代謝物，在脫羧酶抑制劑存在時，COMT為大腦和外周左旋多巴轉化為3-甲基-4-羥基-L-苯丙氨酸（3-OMD）的主要代謝酶。

托卡朋的確切作用機制尚不清楚，但很可能與其抑制COMT并改變左旋多巴的血漿藥代動力學特點有關。當托卡朋與左旋多巴和芳香族氨基酸脫羧酶抑制劑（如卡比多巴）聯合使用時，血漿左旋多巴水平較單用左旋多巴和芳香族氨基酸脫羧酶抑制劑時的維持時間更長，可能因此導致大腦中更持久的多巴胺能激活，從而對帕金森氏病人的體征和癥狀產生更強的緩解作用，并增加左旋多巴的不良作用，有時需因此降低左旋多巴的用量。托卡朋進入中樞神經系統的量很小，但在動物上已表現出對中樞COMT活性的抑制作用。

托卡朋的不良反應主要有嚴重的肝臟反應和抗精神病藥惡性綜合癥。托卡朋用于接受左旋多巴和卡比多巴聯合治療的原發性帕金森病的輔助治療。

森得寧

托卡朋片

石家莊華康制藥有限公司

2．恩他卡朋(entacapone，珂丹)在外周血與腦內對COMT的抑制作用與劑量有關，小劑量只在外周血中起作用，且抑制作用為可逆的。藥物吸收迅速，tmax為45min，半衰期較托卡朋短，作用時間約為2小時。在腦內藥物作用與托卡朋相似。

恩他卡朋（entacapone，商品名珂丹Comtan，簡稱 Ent）是一個特異性外周兒茶酚胺-O-甲基轉移酶抑制劑（COMTI），為Orion研制生產的一類新藥。美國食品和藥物管理局（FDA）于1999年10月批準該藥上市，用于帕金森病（PD）的輔助治療

【適應證】本品可與左旋多巴/卡比多巴合用作為治療原發性帕金森病的輔助用藥。

珂丹

恩他卡朋

諾華

四、多巴胺受體激動藥(Dopamine receptors agonists) 這類藥物不受黑質細胞持續減少的影響，可以選擇性的作用于特異的多巴胺受體，理論上還能減少自由基的產生。

（一）麥角類多巴胺受體激動藥（Ergot dopamine receptors agonists）

1. 甲磺酸溴隱亭(bromocriptine，克瑞帕，佰莫亭，溴隱亭片) 溴隱亭口服后腸道吸收迅速但不完全，僅30%，有明顯的首過效應。口服后60分鐘顯效，1-2小時后血藥濃度達高峰，t1/2約3小時。經肝臟代謝，代謝產物大部分由膽道排出，尿中有其代謝物2-溴麥角酸，2-溴異麥角酸。溴隱亭治療PD，對肌張力增強和運動遲緩的療效教震顫為佳，主要為輔助左旋多巴控制過度“開關”現象和不自主運動現象。或用于左旋多巴療效不佳的患者。早期與左旋多巴/卡比多巴合用可減少左旋多巴引起的運動障礙或運動波動的發生。重癥患者或較晚期病例加用溴隱亭可直接激動D2受體，提高療效。其不良反應與左旋多巴近似。主要有胃腸道反應：初期出現惡心、嘔吐等。心血管反應：頭暈和直立性低血壓。可有“首劑現象”，引起心、血管性虛脫。精神癥狀：幻視、幻聽，精神混亂等。有以下的藥物間相互作用：

1)忌與降壓藥合用。
　　2)不能與口服避孕藥合用。

　　3)利血平、吩噻嗪類和丁酰苯類藥物可拮抗溴隱亭的多巴胺受體激動作用。

克瑞帕	甲磺酸-a-二氫麥角隱亭	意大利普利化學工業公司
佰莫亭	甲磺酸溴隱亭	匈牙利吉瑞藥廠
溴隱亭片	甲磺酸溴隱亭	瑞士諾華視康公司

2．培高利特(pergolide，協良行) ：多巴胺D1、D2受體激動藥。為長效、強效擬多巴胺藥，強度為溴隱亭的10-100倍。口服后吸收迅速，1-2小時血藥濃度達峰值，血漿蛋白結合率約90%。96小時后血漿中尚可測到該藥，口服后7日完全消失。代謝產物主要經腎和腸道排出，約5%經乳腺排出。常作為輔助藥與左旋多巴或外周脫羧酶抑制劑合用。與左旋多巴合用可改善震顫。睡前服藥可改善晨起肌緊張癥。對出現“開關”現象的病人，可延長開的時間。其不良反應常見有幻覺和精神混亂。部分患者有惡心、嘔吐、直立性低血壓、肝功異常等。過量中毒則出現心絞痛復發，下肢紅斑性肢痛病。用于帕金森氏病癥狀的輔助治療

協良行

美國禮來公司

3． 吡貝地爾(piribedil，泰舒達緩釋片) ：是一種多巴胺能激動劑，可刺激大腦黑質紋狀體突觸后的D2受體及中腦皮質，中腦邊緣葉通路的D2和D3受體，提供有效的多巴胺效應。在動物實驗中，吡貝地爾可刺激大腦代謝，同時刺激皮質電發生，增加氧消耗，提高大腦皮質組織PO2，增加循環血量；在人體，吡貝地爾治療期間出現以“多巴胺能”類型刺激腦皮質電發生，對多巴胺所致的各種功能具有臨床作用。對于外周循環，本藥可增加股血管血流量，這一作用機制可能是由于抑制交感神經張力所致。吡貝地爾作為單一藥物療法或與左旋多巴合用治療帕金森氏病，改善老年患者的病理性認知和感覺神經功能障礙，如注意力和/或記憶力下降，眩暈。動脈病變的痛性癥狀（步行時痛性痙攣）。循環源性的眼科障礙等。

泰舒達緩釋片

吡貝地爾

法國施維雅公司

（二）非麥角類多巴胺受體激動藥（Non-ergot dopamine receptors agonists）

1. 鹽酸普拉克素（Pramipexole，森福羅）：普拉克索是一種非麥角類多巴胺激動劑。體外研究顯示，普拉克索對D2受體的特異性較高并具有完全的內在活性，對D3受體的親和力高于D2和D4受體。普拉克索與D3受體的這種結合作用與帕金森氏病的相關性不明確。普拉克索治療帕金森氏病的確切機制尚不清楚，目前認為與激活紋狀體的多巴胺受體有關。動物電生理試驗顯示，普拉克索可通過激活紋狀體與黑質的多巴胺受體而影響紋狀體神經元放電頻率。【適應癥】本品被用來治療特發性帕金森病的體征和癥狀，單獨（無左旋多巴）或與左旋多巴聯用。例如，在疾病后期左旋多巴的療效逐漸減弱或者出現變化和波動時（劑末現象或“開關”波動），需要應用本品。

森福羅

鹽酸普拉克索片

勃林格殷格翰藥業有限公司

2. 羅匹尼羅Ropinirole

五、 抗膽堿能制劑（Anticholinergics）由于PD病人紋狀體中DA含量降低，膽堿功能占優勢，因而抗膽堿能藥物通過糾正DA與乙酰膽堿的失衡而起治療作用。對肌強直、少動、震顫的改善率分別為38%、28%、20%。主要副作用：口干、便秘、排尿困難、視物模糊；對前列腺肥大或青光眼者禁用；由于抑制中樞的乙酰膽堿，可使記憶和認知功能減退，對>70歲老年不宜采用。

1. 丙環定(Procyclidine)別名，開馬君/卡馬特靈：丙環定有中樞抗膽堿作用，藥理及應用與苯海索相似。尚有直接松弛平滑肌作用。口服作用持續時間1～4小時。用于震顫麻痹及藥物引起的錐體外系反應。震顫麻痹：開始每次2.5mg，每日3次，飯后服。然后每次5mg，每日3次，需要時睡前加5mg。每日總量20～30mg，藥物引起的錐體外系綜合征：口服開始每次2.5mg，每日3次。如需要每日可增加2.5mg。　(1)不良反應與苯海索者相似。(2)老年患者較敏感。(3)青光眼、心動過速、尿潴留患者禁用。

2．苯海索（Benzhexol）別名，安坦：為中樞M－膽堿受體阻斷藥。易從胃腸道吸收。口服1小時有效，作用持續6-12小時。以原形及代謝物形式從腎臟排出。主要用于PD的對癥治療，對所有癥狀都有一定的緩解作用。不良反應主要為其外周抗膽堿作用所致，如口干、散瞳、視力模糊、心率加快等。少數有精神障礙、幻覺、尿潴留等。

3. 苯扎托品 Benztropine

4．哌立登Biperiden

5. 普羅吩胺 Ethopropazine

六、神經元保護劑

PD的藥物治療在過去的二十余年中已有了很大的進步，而且一些有前途的新型治療方法不斷涌現。盡管左旋多巴能顯著改善癥狀，但其死亡率相對無明顯改變，且認為左旋多巴治療出現藥物效率減退，加速疾病的退行性進展。盡管病因學與基因和環境因素有關，但最近相關研究表明，異常蛋白、氧自由基、谷氨酸介導的神經毒性、調亡機制、線粒體能量損害和一氧化氮（NO）過產生有關，為減緩疾病進展的新型治療方案設計提供了理論原理。為了獲得有效的治療效果，改善疾病進展和神經保護性治療必需在疾病的早期進行，因此早期的神經保護治療顯得越來越重要。主要有神經生長因子和神經節苷脂。

1．神經生長因子

2．神經節苷脂 神經節苷脂：能增加細胞攝取外源行DA的能力和對抗MPP＋致DA神經細胞毒性及促進其修復作用。

施捷因

單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉鹽

阿根廷TRB藥廠

GM1能促進由于各種原因引起的中樞神經系統損傷后神經功能的恢復。作用機理是促進“神經重塑neuroplasticity”（包括神經細胞的生存、軸突生長和突觸生成）。GM1對損傷后繼發神經退化有保護作用。應用GM1后對腦血流動力學參數的改善和損傷后腦水腫的減輕有良好的影響。GM1通過改善細胞膜酶的活性減輕神經細胞水腫。動物實驗顯示GM1可改善帕金森氏病所致的行為障礙。

其他：

阿爾馬爾

鹽酸阿羅洛爾

日本住友制藥株式會社

本藥有α及β-受體阻斷作用，其作用比大致為1:8。本藥通過適宜的α阻斷作用，在不使末梢血管阻力升高的情況下，呈現β阻斷作用所致的降壓效應。

正瑞

環戊硫酮片

山東正大福瑞達制藥有限公司

【適應癥】治療舍格林綜合癥（口、眼、鼻干燥綜合癥）、糾正因服用某些藥品(如安定劑、抗抑郁藥、抗帕金森病藥等)引起的藥源性及口咽區接受放射治療后引起的口干癥。

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