帕金森病神經(jīng)保護(hù)治療研究現(xiàn)狀及存在的問題

來源：中華神經(jīng)科雜志作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2007/1/21 16:10:00

　　就神經(jīng)變性疾病而言，神經(jīng)保護(hù)治療指那些通過影響病因及發(fā)病機(jī)制而帶來長(zhǎng)期益處的干預(yù)措施，它應(yīng)當(dāng)能推遲發(fā)病或延緩病情的發(fā)展。目前，神經(jīng)變性疾病的保護(hù)性治療主要集中于帕金森病（pd），盡管迄今尚無公認(rèn)的成功先例，但仍有大量的基礎(chǔ)研究及臨床試驗(yàn)對(duì)此進(jìn)行了有益的探索。一些基礎(chǔ)研究提供了一些有價(jià)值的線索等待臨床研究去證實(shí)，而臨床試驗(yàn)中卻存在一些不容忽視的問題有待克服。本文擬對(duì)此作一介紹。

　　一、pd神經(jīng)保護(hù)性治療的原理及途徑

　　pd病因未明，可能與遺傳、環(huán)境因素等多因素有關(guān)。目前，pd的保護(hù)性治療并非直接針對(duì)病因，而是對(duì)發(fā)病機(jī)制中的某些中間環(huán)節(jié)進(jìn)行干預(yù)，希望以此延緩疾病的發(fā)生和發(fā)展。有資料提示，多種機(jī)制參與pd的發(fā)病過程。這當(dāng)中包括氧化應(yīng)激、對(duì)神經(jīng)毒的易患性、興奮性氨基酸毒性作用、免疫因素及細(xì)胞凋亡等。鐵及左旋多巴可能加劇上述機(jī)制的損傷效應(yīng)。線粒體呼吸鏈及多巴胺（da）轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)缺陷可能是黑質(zhì)da能神經(jīng)元功能異常的潛在位點(diǎn)。設(shè)想中的pd保護(hù)性治療措施：抗氧化制劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子、興奮性氨基酸受體拮抗劑、ca2+拮抗劑等。

　　二、pd神經(jīng)保護(hù)性治療研究現(xiàn)狀

　　已有的pd保護(hù)性治療研究大多集中于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。上面提及的各種保護(hù)性治療措施均能不同程度地阻止或減輕神經(jīng)毒物質(zhì)和(或)軸突離斷制成實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的da能神經(jīng)元變性、缺失。如b型單胺氧化酶（mao-b）抑制劑司立吉林（selegiline，deprenyl）可阻止甲基-苯基-四氫吡啶（mptp）誘發(fā)的猴或小鼠pd綜合征，高表達(dá)cu/zn-超氧化物歧化酶的轉(zhuǎn)基因小鼠對(duì)mptp毒性具有抵抗能力；鐵鰲合劑去鐵胺可對(duì)抗6-羥基多巴胺（6-ohda）對(duì)da能神經(jīng)元的損傷作用；興奮性氨基酸nmda受體拮抗劑可保護(hù)黑質(zhì)da能神經(jīng)元免遭mpp+的毒性作用。一些針對(duì)da能神經(jīng)元的神經(jīng)營養(yǎng)因子,如膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（gdnf）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（bdnf）被認(rèn)為是pd保護(hù)性治療的重要發(fā)展方向，特別是gdnf在臨床前期試驗(yàn)研究中顯示的強(qiáng)大效應(yīng)尤為引人注目，有可能成為極具潛力的pd治療藥物。給藥不便是神經(jīng)營養(yǎng)因子進(jìn)入臨床的最大障礙，有些研究對(duì)此進(jìn)行了探索。有人利用基因轉(zhuǎn)移技術(shù)將gdnf基因?qū)牒谫|(zhì)或紋狀體，其表達(dá)產(chǎn)物同樣具有保護(hù)性效應(yīng)。但這一技術(shù)要真正走向臨床仍有待完善。目前,正式進(jìn)入臨床試驗(yàn)的pd保護(hù)性治療措施只有抗氧化劑；另有一些已用于pd臨床治療的藥物,如da受體激動(dòng)劑、金剛烷胺在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中被認(rèn)為也具有神經(jīng)保護(hù)性作用，但尚無相關(guān)的臨床研究報(bào)道。

　　司立吉林和維生素e治療pd試驗(yàn)（datatop）是規(guī)模最大（800例）、歷時(shí)最長(zhǎng)（10年）的一項(xiàng)神經(jīng)保護(hù)性治療臨床研究。試驗(yàn)結(jié)果表明,維生素e無效，司立吉林可延緩功能障礙的發(fā)展、推遲左旋多巴的應(yīng)用、改善運(yùn)動(dòng)癥狀。在與復(fù)方左旋多巴或溴隱亭聯(lián)合應(yīng)用的安慰劑對(duì)照研究中，司立吉林可延緩統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表（updrs）評(píng)分惡化速度，在經(jīng)過2周清洗期的部分病人仍可觀察到這一現(xiàn)象。類似的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，司立吉林與復(fù)方左旋多巴合用可減少左旋多巴劑量及癥狀波動(dòng)的發(fā)生。一些學(xué)者據(jù)此認(rèn)為司立吉林對(duì)pd可能具有保護(hù)性治療效應(yīng)。但也有不少人對(duì)此持有異議，其依據(jù)是一些研究提示司立吉林對(duì)遠(yuǎn)期運(yùn)動(dòng)功能、左旋多巴治療并發(fā)癥及患者壽命并無延長(zhǎng)作用，甚至有一項(xiàng)研究認(rèn)為，司立吉林加左旋多巴治療組病人死亡率高于單用左旋多巴組，他們認(rèn)為司立吉林沒有長(zhǎng)期持續(xù)效應(yīng)，因而不具有保護(hù)作用，即使有一點(diǎn)保護(hù)作用也未能達(dá)到臨床應(yīng)用所要求的標(biāo)準(zhǔn)。

　　盡管如此，從有關(guān)司立吉林的臨床試驗(yàn)研究結(jié)果來看，仍不能確定司立吉林是否真正具有神經(jīng)保護(hù)性作用，因?yàn)椋@些實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及試驗(yàn)結(jié)果的解釋仍存在不少問題。

　　三、 pd神經(jīng)保護(hù)性治療臨床研究中的問題

　　雙盲安慰劑對(duì)照研究仍是藥效評(píng)估最有力的實(shí)驗(yàn)手段，但這一實(shí)驗(yàn)方法在解釋療效機(jī)制上并無多大幫助。像類似datatop這樣的研究，在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)曾假定司立吉林和維生素e對(duì)pd癥狀、體征沒有短期效應(yīng)，而是把運(yùn)動(dòng)功能障礙的出現(xiàn)，即需用左旋多巴治療的時(shí)間早晚作為療效評(píng)估的一個(gè)重要指標(biāo)。但實(shí)際上司立吉林具有較弱的短期癥狀改善效應(yīng)，常在用藥1～3個(gè)月后即可觀察到。這就導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果的解釋非常困難，司立吉林推遲左旋多巴的應(yīng)用既可能是癥狀性治療的結(jié)果，也可能是保護(hù)性治療的結(jié)果，還可能是兩者兼而有之。司立吉林與其他pd治療藥物聯(lián)合應(yīng)用試驗(yàn)中同樣也存在這一問題，盡管對(duì)部分病人在試驗(yàn)終點(diǎn)曾停用所有pd治療藥物作療效評(píng)估，但停藥時(shí)間不便太長(zhǎng)（最長(zhǎng)2周），這就難以排除殘留藥效及藥物對(duì)da代謝活動(dòng)影響對(duì)療效評(píng)估的干擾。此外，對(duì)那些病情較重的病人，即使是短期停藥也是不太合適的。由此可見，神經(jīng)保護(hù)性治療的療效評(píng)估應(yīng)盡可能避免受到da能藥物治療影響較大的指標(biāo)，否則將難以區(qū)分療效屬癥狀性改善還是保護(hù)性治療的結(jié)果。

　　除癥狀性治療效應(yīng)干擾保護(hù)性治療效應(yīng)評(píng)價(jià)外，上述保護(hù)性治療研究中還存在不少其他缺陷。如司立吉林對(duì)遠(yuǎn)期左旋多巴治療并發(fā)征影響的研究結(jié)果來自開放實(shí)驗(yàn)，其結(jié)論的可靠性就值得商榷。還有司立吉林不影響遠(yuǎn)期運(yùn)動(dòng)功能障礙的研究結(jié)果，來自datatop試驗(yàn)的隨訪分析，但在研究起點(diǎn)兩組病人的均一性就有較大差別，安慰劑對(duì)照組有不少病人在前期主要試驗(yàn)階段由于需用左旋多巴就已退出試驗(yàn)，參與隨訪分析的人數(shù)明顯少于司立吉林組，其病情嚴(yán)重程度也比司立吉林組輕。至于那項(xiàng)關(guān)于司立吉林加左旋多巴治療組病人死亡率高于單用左旋多巴組的研究報(bào)道，在方法學(xué)和實(shí)驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)處理上曾招致廣泛批評(píng)，而且未得到另幾項(xiàng)前瞻隨機(jī)化研究的證實(shí)。

　　四、療效評(píng)估指標(biāo)的選擇
　　1．臨床指標(biāo)：根據(jù)18f-多巴（18f-dopa）正電子發(fā)射斷層掃描（pet）研究，運(yùn)動(dòng)遲緩似乎是最能體現(xiàn)pd黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)病變嚴(yán)重程度的臨床表現(xiàn)，然而保護(hù)性治療的運(yùn)動(dòng)遲緩改善效應(yīng)可能緣于da能活動(dòng)增強(qiáng)，而非黑質(zhì)da能神經(jīng)元變性延緩。如果把注意力放在那些da能治療效果不佳的癥狀和體征上，則有望更客觀地反映保護(hù)性治療的效果。這類癥狀與體征中最具代表性者當(dāng)屬姿勢(shì)不穩(wěn)和智能損害（癡呆）。

　　姿勢(shì)、步態(tài)異常與震顫、強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)遲緩一起被列為pd四大主征。平衡及步態(tài)異常的出現(xiàn)，常是病情發(fā)展易于識(shí)別的標(biāo)志之一，且常呈進(jìn)行性發(fā)展，對(duì)目前已有的多巴胺能治療反應(yīng)不佳。可推遲步態(tài)及平衡功能異常出現(xiàn)或可延緩其發(fā)展的治療措施，更可能是通過保護(hù)性機(jī)制實(shí)現(xiàn)的。對(duì)datatop試驗(yàn)結(jié)果的進(jìn)一步分析提示司立吉林有可能推遲病人“凍僵”（freezing）現(xiàn)象的出現(xiàn)。司立吉林是否能延緩“凍僵”的發(fā)展還需作前瞻性對(duì)照研究。

　　癡呆約見于40%的pd患者。在3～5年期的觀察中，pd病人發(fā)生癡呆危險(xiǎn)度大約是同年齡性別對(duì)照人群的4倍。pd病人發(fā)生癡呆的危險(xiǎn)因素包括高齡、強(qiáng)直癥狀突出、無震顫。尚無阻止癡呆出現(xiàn)或延緩其發(fā)展的有效治療。因此，對(duì)癡呆的療效可作為pd神經(jīng)保護(hù)性治療試驗(yàn)一個(gè)有價(jià)值的評(píng)價(jià)指標(biāo)。當(dāng)然，在實(shí)際操作中，需要鑒別其他原因引起的癡呆。在疾病早期出現(xiàn)癡呆或以癡呆為主征的病人提示不典型的pd綜合征，如路易體病（lewy body disease）性癡呆或阿爾茨海默病（alzheimer disease）性癡呆。

　　2．生物指標(biāo)：pd神經(jīng)保護(hù)性治療研究面臨的另一個(gè)突出問題是缺乏反映黑質(zhì)細(xì)胞變性程度或病變速度的客觀檢查指標(biāo)。有資料提示檢測(cè)腦脊液、血、尿液中的da代謝產(chǎn)物沒有意義。ct及mri腦掃描也無多大幫助。pet或單光子發(fā)射斷層掃描（spect）作為新型功能影像檢查手段，有望從影像學(xué)角度較客觀地反映黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)病變程度，為此項(xiàng)研究提供有價(jià)值的生物評(píng)價(jià)指標(biāo)。

　　pet設(shè)備復(fù)雜昂貴，主要用于pd代謝功能顯像，常用示蹤劑為18f-dopa和18f-dg（18f-脫氧葡萄糖）。18f-dopa pet顯像通過檢測(cè)黑質(zhì)da能神經(jīng)元攝取和代謝18f-dopa的能力而反映病變的程度，在pd診斷、病情進(jìn)展監(jiān)測(cè)、細(xì)胞移植療效評(píng)估等方面的研究中顯示，有較高的敏感性及特異性。18f-dg pet顯像由于敏感性及特異性均較差，應(yīng)用價(jià)值不大。spect相對(duì)經(jīng)濟(jì)方便，主要用于pd多巴胺受體和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（dat）功能顯像，前者常用示蹤劑為123i-ibzp（特異性與d1受體結(jié)合）和123i-ibzm【左旋-2-羥基-6-甲氧基-n-（1-乙基-2-吡咯烷）甲基苯酰胺】，特異性與d2受體結(jié)合，后者常用示蹤劑為可卡因系列衍生物，如123i或131i標(biāo)記的β-cit、ipcit、fp-cit、ipt等，另外，還有99mtc-trodat-1［2β-n，n-雙（2-硫乙基）乙撐二胺基，3β-（4氯苯基）托烷］。目前，國內(nèi)外均有一些研究提示123iβ-cit、123i-ip-cit spect檢查結(jié)果與黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)病變程度有較好的相關(guān)性，敏感性接近18f-dopa pet檢測(cè)，123i-ibzm spect檢查在早期診斷方面有一定應(yīng)用價(jià)值，敏感性不及18f-dopa pet檢測(cè)和dat功能spect檢測(cè)，在反映病變程度上意義不大。總體而言，18f-dopa pet及123iβ-cit、123i-ip-cit spect功能顯像技術(shù)在pd神經(jīng)保護(hù)性治療療效評(píng)價(jià)方面應(yīng)用前景較好，但這些技術(shù)的敏感性、特異性及可靠性還需進(jìn)一步證實(shí)。

　　五、 pd神經(jīng)保護(hù)性治療試驗(yàn)的發(fā)展方向

　　對(duì)病因及發(fā)病機(jī)制的深入研究將為pd的保護(hù)性治療提供更有價(jià)值的干預(yù)線索。基礎(chǔ)研究、臨床前期研究仍是新型保護(hù)性治療開放應(yīng)用不可替代的環(huán)節(jié)。盡管臨床試驗(yàn)費(fèi)時(shí)、費(fèi)力且費(fèi)用高昂，但對(duì)于此項(xiàng)研究來說仍是必不可少的。利用新技術(shù)動(dòng)態(tài)觀察與pd有關(guān)的生物指標(biāo)，將為臨床試驗(yàn)提供強(qiáng)有力的幫助。

(編注：文中pd指帕金森病)

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