偏頭痛發病機理與防治的研究進展

來源：新特藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2007/1/27

最近調查發現大約17.6%的婦女、5.7%的男性平均每年有1次以上的偏頭痛發作。此外，尚有許多人具有偏頭痛的遺傳發病傾向。由于多種原因，偏頭痛是一種最易誤診、誤治和了解得非常不夠的疾病。事實上，有大約60%的婦女、70%的男性偏頭痛患者從未診斷為這種疾病。目前，雖然有許多藥物用于偏頭痛發作的治療和預防，但沒有一種藥物能夠根治，僅僅是對癥治療，而且，這些對癥治療并不是對所有偏頭痛患者都有效。這種情況的出現主要是因為對偏頭痛的原因及發病機理認識不清楚，為此現將近年來有關偏頭痛的發病機理及防治綜述如下。

1　發病機理

2.1　血管源學說　1963年Wolff提出血管源學說，認為顱內動脈收縮引起先兆，繼之顱外血管擴張，血管周圍組織產生血管活性多肽導致無菌性炎癥而誘發頭痛。近來，應用磁共振、質子發射及經顱多普勒等先進技術對偏頭痛發作前、發作中和發作后的血流變化進行廣泛的研究。Cutrer等研究顯示在視覺先兆早期，對側枕葉血流下降30%左右，且證實在先兆結束、頭痛開始時血流仍然減少。因此血管擴張不能作為疼痛的唯一解釋。目前多認為偏頭痛是一種腦功能失調，其所有癥狀都是腦功能相關改變的結果。盡管血管最終參與，但似乎仍是第2位的。故既往“血管性頭痛”這一名稱由于忽視神經源改變所起的決定作用是不可取的。

1.2　神經源學說　是目前最受重視的觀點，該學說認為神經功能改變在先，而血流量的變化是繼發的。

1．2．1　擴散性抑制（SD）假說　是指各種因素刺激使大腦皮質局部神經元去極化，并導致皮質電活動的抑制，由刺激部位向周圍組織呈波浪式擴展的一種腦電病理生理性改變。Welch等利用腦磁圖和功能磁共振等技術檢查有視覺先兆的偏頭痛患者，發現在先兆開始時，大量視皮質神經被激活，但在幾分鐘內出現這種激活的抑制，并以3～6mm/min的速度擴散到整個視覺皮質。其時程與先兆同步，并在5分鐘之內出現300%腦血流的增加，結論認為偏頭痛先兆與枕葉皮質的超氧化作用有關。而且這種高氧很快傳播至視皮質以外，包括紅核、黑質及與痛覺相關的腦區，并到達對側，也許這就是為什么偏頭痛發作過程中有大血管擴張的原因。在無先兆偏頭痛中，有類似于有先兆偏頭痛的血流變化，只是均勻地激活疼痛組織結構，故無先兆癥狀。如刺激包括痛覺的其它結構，則可產生惡心、嘔吐及其它偏頭痛等典型癥狀。

1．2．2　神經遞質學說　5-HT、去甲腎上腺素及多巴胺等神經遞質早已被提出與偏頭痛發作有關。其它引起疼痛的物質還有P物質、降鈣素基因相關肽及神經肽A等。目前最為肯定的與偏頭痛有關的神經遞質首推5-HT，許多治療偏頭痛的藥物通過與5-HT受體作用而發揮療效。偏頭痛前驅期，血漿去甲腎上腺素水平增高，血小板聚集，后者釋放大量5-HT；中縫核功能失調也可促使5-HT能神經纖維釋放5-HT，大量釋放的5-HT直接作用于腦膜血管上的5-HT受體，過度收縮腦膜血管。在頭痛發作的前期，5-HT水平急劇下降，而尿中5-HT代謝產物增加，使腦膜血管擴張。與偏頭痛相關的有5-HT1、5-HT2和5-HT3受體。5-HT1受體廣泛分布于腦、特別是顱內血管及腦干的中縫背核及大核。其中腦干這2個區域在偏頭痛的形成中起重要作用，被某些專家稱之為“偏頭痛啟動位點”，這是最近被普遍接受的一個觀點。另外，Hans C等應用PET掃描證實偏頭痛發作中、發作后及發作間期大腦皮質及腦干均顯示血流量的增加。給予Sumatriptan治療能減輕頭痛及其它偏頭痛癥狀，且大腦皮質的血流也恢復正常，但腦干血流仍是增加的。這提示腦干持續的激活不是頭痛或其它任何偏頭痛癥狀的結果，而可能是偏頭痛的內在致病因素。5-HT3受體主要位于延髓的嘔吐中樞，一些專家推測這些受體在偏頭痛發作中被激活，5-HT3受體拮抗劑可能對偏頭痛的惡心嘔吐治療有效。

1．2．3　三叉神經血管學說　三叉神經血管系統被認為是另一個偏頭痛相關中心。這個系統的關鍵結構是腦脊膜和三叉神經。信號起源于腦干，通過三叉神經血管系統與腦、面及脊髓的血管相連，引起無菌性炎癥，觸發頭痛。值得注意的是這里的炎癥是神經性的，即它來源于疼痛相關化學物質通過三叉神經末梢（傳出神經）進入血管周圍區域。與三叉神經血管系統最相關的神經肽是降鈣素基因相關蛋白（CGRP），其次是P物質等。

1.3　離子學說　實驗證實低鎂能促使中樞神經遞質，如5-HT、去甲腎上腺素的釋放，使血小板過度激活，引起谷氨酸誘導的擴散性抑制。而細胞外高鉀則可使血管平滑肌收縮，血管痙攣，局部缺血，皮質神經元活動抑制，繼而導致偏頭痛。編碼電壓門控鈣通道α1亞型基因的錯義變異在家族偏癱型偏頭痛發現之后，其它鈣通道基因的變異也被認為參與偏頭痛的發病過程。鈣進入神經細胞，則鉀外流。鈣通道異常可使細胞外鉀離子增高，后者可誘發擴散性抑制，導致偏頭痛的發作。許多鈣通道亞型基因已被克隆、測序，其在人體基因組上的位置已清楚，但直接假說尚待進一步闡明。

1.4　遺傳學說　偏頭痛是一種遺傳傾向的疾病，其遺傳成分大約是40%～50%，單親患偏頭痛者大約有50%的機率可患偏頭痛，這種易感性既非心理也非環境所誘發。但像Alzheimer病一樣，只有極少數的偏頭痛患者被認為是單基因變異，大多數為多基因遺傳。盡管目前偏頭痛的基因診斷尚存在很多問題，但相信在不久的將來，偏頭痛定會被客觀的DNA檢測方法診斷出來。鈣通道基因CACNLIA4的一個變異可能引起家族偏癱性偏頭痛，是一種常染色體顯性遺傳疾病，特征為：頭痛伴有偏癱，有時伴有發作間期的眼震、共濟失調和靜止性震顫。其基因缺陷與染色體19p的標記物（markers）相連，最近發現在編碼電壓門控鈣通道α1亞型的基因功能保留區有4個不同的錯義變異。 Peroutka等已證實多巴胺基因DRD2的上百個多態性，多巴胺DRD2基因型和偏頭痛發作頻率之間有確切關系，多巴胺能的“高敏感性”在偏頭痛中是存在的。多巴胺DRD2 NcolC基因見于80%的普通型偏頭痛患者，但也在70%的對照組中發現，研究提示DRD2的變異可能改變多巴胺受體的密度及其糖代謝率。最近Dr Damish等進行雙胞胎研究的結果之一是在有先兆頭痛和無先兆偏頭痛之間有遺傳差別。在有先兆偏頭痛先證者第一代中，患有先兆偏頭痛的機會增加4倍，但未增加無先兆偏頭痛的風險。在無先兆偏頭痛先證者的第一代中，患無先兆偏頭痛的機會增加2倍，也未增加有先兆偏頭痛的風險。

2　治療和預防
2.1　避免偏頭痛的一切誘發因素，包括精神緊張、睡眠不足、聲、光及化學氣味刺激、被動吸煙、飲酒（特別是紅酒）、一些擴張血管的食物（魚、某些巧克力）和一些含有硝酸鹽的食物。當然有些誘發因素是不可控制的，例如：氣象和月經周期。氣象以高溫、潮濕、多雨及氣壓下降等與偏頭痛發作的嚴重性及高頻率密切相關。盡管不可控制，但仍可盡量避免。在德國，就有一個專門提供的電話號碼可讓偏頭痛患者了解對其不利的氣象情況。

2.2　急性期的癥狀性處理：（1）鎮痛藥：包括Fiorinal、可待因等。（2）止吐藥：包括Metaclopramide、丙氯拉嗪等。（3）非甾體類抗炎藥（NSAID）：包括奈普生、奈普生鈉及布洛芬等。（4）5-HT受體激動劑：因為5-HT能收縮血管，許多專家相信5-HT受體是治療急性偏頭痛發作的靶點，5-HT受體激動劑可收縮擴張的顱內血管并減輕血管周圍的無菌性炎癥，減少三叉神經系統的傳出性痛性物質釋放，從而減輕頭痛。但由于非選擇性受體激動劑的副作用多，而且由于5-HT1D受體在偏頭痛的發作機理方面起著決定性的作用，故近年來開發了新型5-HT1D受體激動劑Sumatriptan。盡管有其它數據顯示偏頭痛發作中血腦屏障開放，5-HT1D受體激動劑Sumatriptan或二氫麥角胺可能進入腦到達以上提到的“偏頭痛啟動位點”，從而發揮作用，但多數專家尚未在這一點達到一致。目前認為其首先作用于血管壁，對偏頭痛顱內擴張和水腫的血管具有強烈的收縮作用，另外還可作用于三叉神經末梢，減少降鈣素基因相關肽等其它神經肽的釋放，從而起到治療偏頭痛的作用。其副作用主要是較輕的胃腸道癥狀，個別病人可發現心電圖T波的改變。因此對合并冠心病或高血壓者應慎用此藥。新一代Triptan藥物，包括：Zolmitriptan、Rizatriptan、Naratriptan、Eletriptan及Alniditan等等，被認為是比Sumatriptan更具特異性的5-HT受體激動劑。具有作用快，持續時間長和副作用少等優點。（5）多巴胺拮抗劑：包括Metaclopramide、Chlorpromazine和Prochoperazine等，其有效率為60%以上。（6）皮質類固醇：對嚴重的偏頭痛持續狀態，應用地塞米松或強的松龍可見明顯效果。

2.3　預防治療　對平均每月2次以上或嚴重發作的偏頭痛患者，應采取預防性治療。可選用以下任一種預防發作的藥物，連續用藥2～3個月，如果無效再換其他藥物。（1）β受體阻斷劑：包括Propranolol(心得安)、Nadolol、Timolol、Atenolol和Metoprolol等。其作用機理系阻斷腦血管壁上β型腎上腺素受體的興奮，而防止腦血管的擴張，已證明此類藥物對預防偏頭痛有肯定的療效。（2）鈣通道拮抗劑：包括尼莫地平、Verapamil(維拉帕米)、Diltiazem和Nifedipine(硝苯吡啶)等。通過阻止鈣離子內流而抑制腦血管的痙攣，同時也具有抑制血小板聚集和5-HT釋放作用，故對偏頭痛有效。有報道尼莫地平的有效率可達93%。（3）5-HT2受體拮抗劑：主要藥物有Methysergide(美西麥角)和Pizotifene（苯噻啶），為5-HT2競爭性拮抗劑，其通過阻止5-HT作用于腦膜血管床上的5-HT2受體，而避免激活花生四稀酸形成的代謝物（如前列腺素）參與無菌性炎癥反應。為預防偏頭痛最有效的藥物之一。（4）抗抑郁藥：包括三環類及單胺氧化酶抑制劑類。常用的單胺氧化酶抑制劑苯乙肼可抑制單胺氧化酶活性，減慢5-HT的降解，維持血漿中5-HT的含量，阻止血管擴張。其有效率可達80%。（5）激素替代治療：有人報道2/3的女性偏頭痛患者在絕經后，其偏頭痛癥狀得以改善，而2/3子宮切除的女性患者偏頭痛癥狀加重。尚不清楚什么原因，雌激素替代治療在某些偏頭痛患者中使癥狀加重，而在某些病人可減輕癥狀。對那些雌激素替代治療癥狀反而加重的患者，Silberstein 提出以下幾點建議：減少雌激素的用量；將雜合的雌激素換成純凈的雌二醇或雌酮；間斷服用改為連續用藥；口服途經改為非胃腸道途徑（如經皮環）；最后還可試加少量雄激素。

參考文獻

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