ALS遺傳學研究進展及修飾基因的作用

     瑞典學者Andersen等回顧了ALS遺傳學研究進展及修飾基因的作用。目前有SOD1、Alsin、動力蛋白激活蛋白(Dynactin)、SETX 及VAPB等5個基因和8個可能的遺傳位點被確定。在一些散發(fā)病例中,研究者還發(fā)現(xiàn)NFH、EAAT2、NAIP、血管生成因子(angiogenin)、外周蛋白(peripherin)、HFE、PON1、PON2 和SPG4 等基因存在突變,但有待進一步證實。

     自1993年確定SOD1突變可引起ALS以來,研究者已發(fā)現(xiàn)139個突變類型、5種遺傳方式(高外顯率常染色體顯性遺傳、低外顯率常染色體顯性遺傳、隱性遺傳、雜合復合子突變和新突變)。D90A突變在歐洲最常見,多數(shù)病例呈隱性遺傳,進展緩慢。而A4V突變在美國最常見。約12%~23%的家族性ALS(FALS)和2%~7%的散發(fā)性ALS(SALS)患者有SOD1基因突變。在SALS患者,某些SOD1基因突變(如I113T、G93S和D76Y)攜帶者的外顯率低。

     目前許多研究正在進行,如采取RNA干擾或反義寡核苷酸等新技術(shù)使突變SOD1基因失活,阻止具有細胞毒性的SOD1突變蛋白的合成,以期治療ALS。癥狀前遺傳學檢測僅限于具有明確SOD1基因突變的患者的一級成人親屬。

     尋找ALS的遺傳學標記

     荷蘭Van Es等采用全基因組關(guān)聯(lián)研究分階段在荷蘭、瑞典、比利時及美國等患者中發(fā)現(xiàn)DPP6及ITPR2兩個單核苷酸多態(tài)位點與散發(fā)ALS易感性有關(guān)。DPP6為神經(jīng)元跨膜鉀通道A型的成分之一,其功能有待進一步研究。ITPR2參與谷氨酸介導的神經(jīng)傳遞,是細胞內(nèi)鈣濃度主要的調(diào)節(jié)因子之一,在細胞凋亡中起重要作用。

     英國Tripathi 應用同樣方法對比來自英國、美國及比利時的782 例患者和701名對照單核苷酸多態(tài)位點的分布。在英國患者中檢測了2336個微衛(wèi)星標記,第一階段發(fā)現(xiàn)12個熱點,位于ELP3(RNA多聚酶復合體II的成分之一)基因10號內(nèi)含子上D8S1820標記多態(tài)位點的變異可降低患ALS的風險。

     尋找診斷ALS的生物學標記

     為了尋找診斷ALS的生物學標記,各國學者利用蛋白組學方法從患者血清、肌肉、腦脊液和尿液中尋找特異性化學物質(zhì)。

     哈佛大學Cudkowicz用高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)用法縱向觀察了患者發(fā)病后血清中代謝產(chǎn)物的變化,發(fā)現(xiàn)與患者神經(jīng)功能及通氣功能密切相關(guān)的代謝物有肌酐、4-胍丁酸及尚未命名的化合物X-1988和X-3073。

     匹茲堡大學Ryberg通過高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)用法鑒別出特異蛋白包括嗜鉻粒蛋白B、SPARC樣蛋白1、腦酸溶性蛋白1(BASP1)、血漿銅藍蛋白、叢生蛋白、血管緊張素原、補體C1和2個胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白在ALS患者腦脊液中具有特殊改變。

     米蘭大學Gelfi觀察患者肌肉中有8個蛋白變化,發(fā)現(xiàn)隨病程變化的均為線粒體內(nèi)蛋白。

     哥倫比亞大學Mitsumoto研究了散發(fā)ALS患者尿液氧化應激及相關(guān)的生物標記。發(fā)現(xiàn)尿液中IsoP(15-F2t-異前列烷)和8-oxodG 濃度明顯高于正常對照。