上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院傳染科      潘鈺卿 

    我國是發(fā)展中的人口大國，各種類型的病毒性肝炎均有流行，但危害最嚴(yán)重的是乙型肝炎(HB)，目前全國乙型肝炎病毒(HBV)攜帶者約1.3億，慢性肝炎患者有2300萬，盡管采用了各種防治手段，但很多問題無根本性突破，目前乃至未來數(shù)十年內(nèi)慢性肝炎仍將嚴(yán)重危害我國人民健康。 

治療中面臨的主要問題 

1．對病毒本身分子生物學(xué)特性的了解有限，尤其對慢性肝炎各時期病毒載量的動態(tài)變化缺乏系統(tǒng)的了解，所以病毒難以徹底根治。 

2．病毒致病性和發(fā)病機(jī)制，特別是人體與病毒之間的復(fù)雜關(guān)系認(rèn)識不夠。 

3．病毒感染、炎癥壞死和肝纖維化尚缺乏有效治療手段，臨床療效欠佳。 

干擾素治療中的幾個問題 

>>>轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高 

   HBV DNA高水平患者使用干擾素治療后，25%～40%的患者都會出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，可能由于病毒在肝細(xì)胞內(nèi)長期增殖，突然遭受干擾的結(jié)果。2001年Liver雜志發(fā)表了一項回顧性研究，評價了治療前患者體內(nèi)DNA水平和治療過程中谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)的升高與干擾素治療HB的療效之間的關(guān)系，有了一些比較明確的解釋，對121例使用干擾素治療病癥得到控制的42例HB患者進(jìn)行了分析，治療6個月時觀察顯示，DNA陰轉(zhuǎn)者和e抗原消失者在治療期間大多出現(xiàn)ALT升高，尤其在治療前HBV DNA水平較高者，ALT升高正提示干擾素發(fā)揮了抗病毒作用，由此得出結(jié)論，應(yīng)用干擾素治療，出現(xiàn)ALT升高說明患者免疫功能在增強，體現(xiàn)了干擾素的抗病毒作用，因此，治療中出現(xiàn)ALT升高并非是病情加重，而是干擾素顯效的表現(xiàn)，隨著HBV DNA和e抗原的變化，ALT會逐漸恢復(fù)正常。 

>>>干擾素治療中不良反應(yīng)的處理 

●流感樣綜合征 

    治療初期常見，可出現(xiàn)在注射后2～4小時，癥狀有發(fā)熱、乏力、寒戰(zhàn)、腰背酸痛、肌痛以及納差、惡心、嘔吐和腹瀉等消化系統(tǒng)癥狀，繼續(xù)治療2～3次可好轉(zhuǎn)。有發(fā)熱等表現(xiàn)者，可于注射前使用退熱藥等進(jìn)行對癥處理，不必停藥。 

●骨髓抑制 

    可出現(xiàn)白細(xì)胞、血小板計數(shù)減少，一般停藥后可自行恢復(fù)，在治療過程中要嚴(yán)密觀察血象變化。當(dāng)白細(xì)胞計數(shù)＜3.0×109/L，血小板計數(shù)＜40×109/L時需停藥，對癥治療至血象恢復(fù)后可重新治療，但需密切觀察。 

●失眠、皮疹和脫發(fā) 

一般不必停藥，必要時可予以對癥處理。 

●嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 

如焦慮、憂郁、興奮、易怒，甚至精神疾病則必須停藥。 

●癲癇、腎病綜合征和心律失常 

一般較少見，一旦出現(xiàn)應(yīng)停藥觀察。 

●自身免疫性疾病 

如甲狀腺炎、血小板減少性紫癜、溶血性貧血、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡樣綜合征和糖尿病等，停藥可減輕。 

>>>禁忌 

(1)血清膽紅素升高至正常值2倍； 

(2)失代償性肝硬化； 

(3)自身免疫性疾病； 

(4)有嚴(yán)重心腎疾病、糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)或低下和有神經(jīng)精神異常等。 

>>>治療方案 

   成人日劑量為300～500萬單位，開始一日1次，15～30天后減為一周3次，皮下或肌肉注射6～9個月，視需要可延長到1年。治療結(jié)束后應(yīng)隨訪6～12個月以觀察是否有延遲應(yīng)答和療效是否持久，從而確定是否需復(fù)治或選用其它藥物治療。 

>>>干擾素治療的共識 

(1)治療劑量：建議治療劑量為一次300～500萬單位，至少持續(xù)治療6個月。對前C區(qū)變異的HBeAg陰性慢性HB患者，采用干擾素治療可使病情緩解，ALT下降，病毒復(fù)制減少，但停藥后易復(fù)發(fā)。 

(2)用于兒童的治療：兒童肝炎病情復(fù)雜多樣，小兒肝炎、肝組織學(xué)有活動性病變、病毒復(fù)制活躍者均視為有抗病毒治療指征，另外代償性肝硬化、母嬰垂直傳播的慢性HBV、慢性乙型和丙型肝炎雙重感染者也可選擇干擾素治療，推薦劑量為一次300萬單位。 

(3)治療中ALT的升高：出現(xiàn)ALT升高或ALT水平階段性波動，一般不用降酶藥，若出現(xiàn)黃疸則停藥，待黃疸正常后再繼續(xù)使用。 

(4)干擾素對HBeAg陽性和兒童HB療效較好。 

(5)干擾素治療至少應(yīng)維持1年，也可考慮與其它抗病毒藥物聯(lián)用。聯(lián)合用藥可提高干擾素的療效，聯(lián)用藥物包括拉米夫定、胸腺肽和苦參素等。 

對拉米夫定治療的認(rèn)識 

    已證實拉米夫定能顯著抑制HBV復(fù)制，是目前對慢性HB治療最有效的一線藥物，其能控制HBV感染，并在短期內(nèi)快速起效，但其耐藥性也隨著臨床治療時間的延長而增加。 

>>>作用機(jī)制 

    本品作用于HBV逆轉(zhuǎn)錄過程和DNA合成過程，對肝細(xì)胞核內(nèi)共價閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)無抑制作用，故停藥后易反彈。 

    一項對慢性HB患者的治療研究顯示，52周后患者血清HBeAg消失率近30%，HBeAg轉(zhuǎn)換率16%～18%，血清ALT水平持續(xù)正常率為41%～72%，一般ALT越高應(yīng)答率越高。本品治療對象主要是16歲以上慢性HB患者，并且HBeAg陰性、HBV DNA陰性、ALT高于正常、總膽紅素低于50mmol/L者，以及16歲以下肝硬化患者(有病毒復(fù)制)及無癥狀攜帶者。 

    國內(nèi)專家建議療程至少1年，美國學(xué)者建議如間隔3個月的2次檢查中發(fā)現(xiàn)HBeAg消失或血清轉(zhuǎn)換(HBeAg→HBeAb)就可停用本品，但大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為不能太早停藥，否則有可能出現(xiàn)停藥后HBV DNA反跳，因此何時停藥由臨床觀察決定。若治療前HBeAg陽性患者，治療1年后綜合療效評價提示完全應(yīng)答者，建議至少再繼續(xù)用藥6個月，間隔3個月復(fù)查1次仍維持完全應(yīng)答者可停藥觀察。 

>>>耐藥性及治療對策 

    拉米夫定長期治療可導(dǎo)致HBV耐藥性產(chǎn)生，使血清中轉(zhuǎn)陰的HBV-DNA再次轉(zhuǎn)為陽性，甚至病情反復(fù)。耐藥性產(chǎn)生原因是原先感染的病毒出現(xiàn)變異，特別是HBV的YMDD基序和臨床氨基酸變異。 

    在4項國際多中心臨床研究中，治療1年約有16%～32%的患者出現(xiàn)YMDD變異，部分患者HBV DNA被抑制，ALT水平和組織學(xué)得到改善。盡管如此，這項臨床研究仍建議若發(fā)生YMDD變異，繼續(xù)應(yīng)用本品治療時應(yīng)謹(jǐn)慎。研究認(rèn)為耐藥株復(fù)制能力沒有野生株強，如治療中斷則野生株會迅速取代變異株，而且停止治療后有病情加重的危險。治療期間發(fā)生YMDD突變后患者臨床表現(xiàn)形式多樣，可無臨床癥狀且ALT正常，類似免疫耐受，也有類似肝炎發(fā)作，因此臨床表現(xiàn)輕微者，繼續(xù)應(yīng)用拉米夫定治療仍有效，但也有報道病毒變異后可加重病情應(yīng)引起重視。病毒耐藥突變與病情加重之間的因果關(guān)系尚未闡明，肝臟病變基礎(chǔ)和肝功能代償能力可能是重要因素，出現(xiàn)耐藥突變后伴病情加重時，建議在加強綜合治療措施的同時采取積極有效方法，如改用或聯(lián)用阿德福韋酯治療。 

    歐洲肝病學(xué)會和美國肝病學(xué)會推薦本品治療過程中發(fā)生耐藥突變患者的治療方法是：⑴如HBV DNA和ALT水平低于治療前水平則繼續(xù)使用拉米夫定；⑵無肝硬化或免疫抑制患者可以中斷拉米夫定治療；⑶改用阿德福韋酯或聯(lián)用阿德福韋酯治療。 

從臨床研究來看，本品與其它抗病毒藥物聯(lián)用可降低耐藥性的發(fā)生率。 

>>>特殊病例 

●兒童 

    Sokal等對本品在兒科患者中的用藥劑量進(jìn)行了系統(tǒng)研究，共納入53例2～12歲患兒，分成0.35，1，3和4mg/kg劑量組，經(jīng)4周治療期加12周觀察期，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，日劑量為3mg/kg最合適。用藥后0.5～1小時即可達(dá)到血藥峰值，并顯著降低HBV-DNA水平，4周后HBV DNA平均降低99.5%，但停藥后又出現(xiàn)反彈。相關(guān)研究也提出，本品治療兒童慢性HB的安全性和有效性與成人相似。由于國內(nèi)對12歲以下慢性HB患兒使用本品的臨床研究尚未系統(tǒng)進(jìn)行，故暫不推薦對12歲以下患兒實施本品治療。 

●肝硬化患者 

    慢性HB持久進(jìn)展可伴有肝硬化，根據(jù)肝功能狀態(tài)可分為代償性肝硬化和失代償性肝硬化，如病毒復(fù)制活躍可加速病情的進(jìn)一步發(fā)展，甚至發(fā)生重型肝炎、纖維增生和肝硬化，出現(xiàn)功能失代償，并發(fā)肝癌，因此及時進(jìn)行抗病毒治療是延緩和阻止肝硬化進(jìn)展的重要手段。最近有研究表明，明顯肝纖維化或肝硬化患者經(jīng)本品治療，出現(xiàn)病情進(jìn)展者為8%，明顯低于安慰劑對照組(18%)，提示本品可延緩肝硬化或減少肝癌的發(fā)生，因此在對病毒復(fù)制活躍和炎癥活動的代償性肝硬化患者實施綜合治療時，可考慮使用拉米夫定進(jìn)行抗病毒治療，并應(yīng)早期治療，失代償性肝硬化屬晚期肝病，并發(fā)癥多，治療困難，5年生存率僅14%。Sponseller等對5例慢性HBV感染引起的失代償性肝硬化患者使用本品進(jìn)行治療，1年后，3例患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰。但本品使用仍應(yīng)謹(jǐn)慎，在有條件的情況下還可考慮肝移植。 

●HBsAg陰性患者 

目前認(rèn)為，本品用于HBsAg陰性患者是安全的，第1年生化和病毒學(xué)應(yīng)答率較高，但隨治療時間的延長，YMDD突變的出現(xiàn)，應(yīng)答率會下降。 

新型抗HBV藥物 

>>>阿德福韋酯 

   本品是一種新的單磷酸腺苷類似物，口服生物利用度較高，半衰期長，只需一日用藥1次，對HBV野生株和YMDD變異株都有抑制作用，對拉米夫定耐藥的HBV突變株也有抑制作用。一項有關(guān)本品單用的療效評價研究，采用本品日劑量 5，30和60mg，以聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)監(jiān)測患者治療過程中血清HBV DNA水平的變化。結(jié)果12周后發(fā)現(xiàn)，患者血清HBV DNA水平下降4個對數(shù)值或出現(xiàn)轉(zhuǎn)陰。36周時HBeAg陰轉(zhuǎn)率為20%，而對照組為0，說明本品能抑制病毒復(fù)制，減少病毒變異和降低耐藥性。 

   Nita等對拉米夫定野生株和耐藥突變株對其他核苷類似物敏感性進(jìn)行了研究，結(jié)果表明野生敏感株對拉米夫定和本品等都敏感，但拉米夫定耐藥株在拉米夫定作用下HBV DNA復(fù)制水平?jīng)]有顯著變化，而本品卻能使之得到顯著的抑制。在另一項研究中，13例慢性HB患者服用本品，一日1次30mg，治療3個月，與安慰劑組相比，血清HBV DNA水平明顯下降，也顯示本品具有較好的療效。 

   本品不良反應(yīng)少，程度輕，常見胃腸道不適，包括惡心、嘔吐、厭食和腹瀉，但這些反應(yīng)均為輕度和短暫的，極少為中度，沒有必要中斷服藥或進(jìn)行劑量調(diào)整，治療中可見ALT可逆性升高。未發(fā)現(xiàn)患者用藥后發(fā)生肝功能顯著失調(diào)或乳酸性酸中毒，本品經(jīng)腎小球濾過和腎小管主動分泌相結(jié)合的方式通過腎臟以原型排泄。故見有腎毒性報道，但主要發(fā)生在30mg以上的高劑量組。一項II期臨床研究報道，劑量與臨床療效呈正相關(guān)，長期服用雖然可能導(dǎo)致腎毒性，但總體而言，肝腎功能正常患者使用本品出現(xiàn)腎毒性的發(fā)生率很低，其安全性與安慰劑相似。腎功能失調(diào)或服用腎毒性藥物(如免疫抑制劑，氨基糖苷類等)的患者是高危人群，因此在服用本品期間應(yīng)進(jìn)行腎功能監(jiān)測，特別是對已經(jīng)存在腎損傷或有腎損傷潛在危險的患者，應(yīng)調(diào)整劑量。 

>>>恩替卡韋(entecavir) 

本品由施貴寶公司開發(fā)，現(xiàn)已經(jīng)進(jìn)入III期臨床研究，初步研究認(rèn)為有較強的抗HBV作用。體外試驗發(fā)現(xiàn)，本品能抑制拉米夫定耐藥株的復(fù)制，因此可以治療對拉米夫定耐藥的慢性HB患者，不良反應(yīng)較輕(表1)。有報道181例拉米夫定治療無反應(yīng)或有YMDD變異者，用本品治療48周后未出現(xiàn)新的變異，也無明顯不良反應(yīng)。動物試驗發(fā)現(xiàn)大劑量可能有致癌作用。 

表1  恩替卡韋治療拉米夫定無效/YMDD變異株的療效 

      劑量                 ALT復(fù)常率（%）            HBV-DNA下降率 
恩替卡韋0.1mg                 43                                       2.87
恩替卡韋0.5mg                 59                                       4.46
恩替卡韋1.0mg                 68                                       5.11
拉米夫定100mg                 6                                        1.41

>>>恩曲他濱(emtricitabine) 

本品由雅培公司開發(fā)，目前已進(jìn)入III期臨床研究。本品結(jié)構(gòu)與拉米夫定相似，已顯示有抗HBV的活性，一日200mg，61%的受試患者可出現(xiàn)HBV-DNA陰轉(zhuǎn)，50% e抗原消失，23%由e抗原轉(zhuǎn)換到e抗體，治療1年其耐藥變異發(fā)生率為6%，不良反應(yīng)輕。 

>>>telbivudine 

本品由諾華公司開發(fā)，是L-核苷類似物，目前已進(jìn)入III期臨床研究。體外試驗及動物 (美洲旱獺) 模型試驗證實，其具有抗HBV活性。臨床研究發(fā)現(xiàn)，日劑量25～400mg，經(jīng)4周治療后，患者HBV DNA水平下降10倍，進(jìn)一步研究正在進(jìn)行中。 

>>>elvucitabine 

本品由Vion制藥公司開發(fā)，目前已進(jìn)入II期臨床研究，是一種具有口服活性的選擇性抗HBV和HIV的核苷類似物，可抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶和HBV的DNA聚合酶。體外試驗顯示，本品活性較其他同類藥物強10倍以上。 

>>>valtorcitabine dihydrocloride 

本品屬核苷類似物，是telbivudine的前藥，一日僅需口服1次。本品由諾華公司開發(fā)，目前正處于II期臨床研究。患者一日50～200mg，治療半年，大劑量組患者HBV DNA下降明顯，且無明顯不良反應(yīng)。 

>>>克來夫定(clevudine) 

本品是嘧啶核苷類似物，正處于II期臨床研究。治療4周顯示具有病毒抑制作用，并可持續(xù)到停藥后6個月，以一日100mg治療42周，DNA下降3.4/mL，未發(fā)現(xiàn)耐藥變異，27%患者e抗原消失，最佳劑量尚在研究中。 

聯(lián)合治療 

>>>干擾素和拉米夫定聯(lián)合治療 

Korba等以土撥鼠為模型對2種藥物聯(lián)合治療土撥鼠病毒(WHV)進(jìn)行效果評價，結(jié)果證實兩藥均有抗WHV作用，此外一組單用干擾素或拉米夫定治療，另一組以拉米夫定加干擾素治療。24周后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療對WHV作用顯著優(yōu)于單一藥物治療。國內(nèi)舒丹等認(rèn)為對ALT中度升高，HBV DNA高水平復(fù)制及肝組織HBV DNA高水平表達(dá)者，短期聯(lián)合治療療效優(yōu)于單用拉米夫定治療。 

>>>干擾素和泛昔洛韋聯(lián)合治療 

有報道5例單用干擾素治療失敗的患者，改用干擾素加泛昔洛韋聯(lián)合治療20周，用藥后HBV DNA水平下降，2例出現(xiàn)HBV DNA清除，臨床組織學(xué)病變均有顯著改善。 

>>>拉米夫定和其他核苷類似物聯(lián)合治療 

二藥聯(lián)用要注意病毒基因突變耐藥病毒株的出現(xiàn)和長期用藥產(chǎn)生的累積毒性問題，臨床證實任何一種聯(lián)合治療都較單一藥物能取得更好的抗病毒作用。Lan等治療21例HB患者，其中單用拉米夫定組9例，拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)用組12例。治療3個月后隨訪4個月，結(jié)果單用拉米夫定組治療結(jié)束后16周，4例HBV DNA又出現(xiàn)，而聯(lián)合組無此現(xiàn)象。Hadziyannis等探索拉米夫定聯(lián)用更昔洛韋一日3g治療26周，結(jié)束后隨訪12周，結(jié)果聯(lián)合組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率比單一組高(55%對15%)，但長期療效欠佳。 

>>>干擾素和免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合治療 

Rasi等對11例使用α1干擾素治療失敗的慢性HB患者加用α1胸腺素治療，4例未經(jīng)治療的慢性HB患者作為對照組，所有患者均為HBsAg陽性，HBV DNA陽性。用α1胸腺素1mg皮下注射4天后，靜脈注射300萬單位α1干擾素，一日3次，第2～25周使用α1胸腺素，2周皮下注射1次，治療結(jié)束后隨訪12周，60%(9例/15例)患者HBV DNA陰轉(zhuǎn)，ALT水平正常，病理無顯著變化，說明聯(lián)合治療療效明顯。 

綜上所述，具有協(xié)同作用的藥物的聯(lián)合治療，不僅可防止停藥后部分患者重新出現(xiàn)HBV復(fù)制、HBV DNA陽性和ALT升高等不良現(xiàn)象，而且可提高抗病毒藥物臨床療效，為抗病毒治療提供新的有效手段。 

抗HBV治療的進(jìn)一步設(shè)想 

一般講，慢性HBV感染自然病程很長(30～50年)，其病程經(jīng)過可分為3個階段，免疫耐受期、免疫清除期和肝病終末期，每個階段約10～20年。慢性HBV感染臨床上又有3種血清類型： 

I型：HBeAg長期陽性，血清HBV DNA水平很高，ALT正常(處于免疫耐受狀態(tài))，亞洲和太平洋地區(qū)至少半數(shù)患者屬于此型，母嬰傳播也在此列。 

II型：HBeAg陽性，ALT升高(I型可發(fā)展成II型)。 

III型：多見于成年HB患者，HBV DNA水平很高，主要見于性傳播為主的發(fā)達(dá)國家。 

目前對慢性HB應(yīng)采取綜合治療，由于HBV cccDNA在肝細(xì)胞內(nèi)持續(xù)存在和復(fù)制，HBV不斷發(fā)生變異，人體對HBV免疫耐受等使HBV在人體內(nèi)持續(xù)存在，難以清除。人體免疫機(jī)制的參與使肝細(xì)胞發(fā)生免疫損傷引起肝臟炎癥、壞死和纖維化病變，因此關(guān)鍵在于抗HBV治療。 

今后設(shè)想 

>>>清除HBV cccDNA 

cccDNA是HBV復(fù)制的原始模板，現(xiàn)今抗病毒藥物不能完全使之清除，一旦停止治療，cccDNA可重新復(fù)制，它不僅是造成HB復(fù)發(fā)的原因，也是體內(nèi)持續(xù)復(fù)制的主要根源。目前的清除方法首先是通過長效的抗HBV藥物，抑制新的HBV合成，使細(xì)胞內(nèi)的cccDNA庫得不到新的補充而逐漸衰竭，其次是打破免疫耐受，提高人體免疫功能。 

>>>主要措施 

●聯(lián)合治療 

雖然目前有長效干擾素(聚乙二醇化干擾素)、阿德福韋酯和恩替卡韋 

等在臨床研究中，但聯(lián)合治療有望提高療效。 

●序貫治療 

應(yīng)用不同的有效抗HBV藥物連續(xù)輪換，順序治療，維持長療程可防止病毒變異，減少藥物毒性。 

●個體化治療 

抗HBV藥物在不同類型慢性HB患者中療效不同，有的可持續(xù)應(yīng)答，有的部分應(yīng)答，甚至不應(yīng)答，原因不清，可能與病毒基因有關(guān)(有研究認(rèn)為HBV基因B型用干擾素治療優(yōu)于C型)，與病毒變異、感染方式(如母嬰傳播者抗病毒療效差)、HBV DNA水平(水平很高者療效差)、人體免疫狀態(tài)等均有一定關(guān)系。所以進(jìn)一步提高抗HBV療效，一定要因人而異進(jìn)行個體化治療。 

●打破人體免疫耐受 

感染HBV可引起人體免疫耐受，從而難以清除體內(nèi)HBV，導(dǎo)致其在體內(nèi)持續(xù)存在和復(fù)制，免疫耐受機(jī)制至今不明，可能與參與免疫反應(yīng)的多個環(huán)節(jié)功能異常有關(guān)，目前認(rèn)為，打破耐受、提高對HBV的特異性免疫功能是免疫清除的關(guān)鍵。現(xiàn)應(yīng)用于臨床的慢性HB免疫治療多為非特異性免疫調(diào)節(jié)劑，如胸腺肽和α1胸腺素等。特異性免疫調(diào)節(jié)劑有各種治療性疫苗，特異性多肽疫苗，HBV特異性核酸疫苗等尚在進(jìn)一步研究中，因此打破免疫耐受難度很大。 

●注意HBV高度變異性 

在HBV感染中受人體免疫和抗HBV藥物影響可引起HBV變異，變異后可引起免疫逃逸(immuse escape)，病毒不易清除，易引起耐藥從而降低抗HBV療效。 

總之，抗HBV治療影響因素是多方面的，遠(yuǎn)期應(yīng)答率不夠理想，耐藥現(xiàn)象也越來越突出，必須兼顧各種因素，有長期不懈的決心來對抗疾病，未來治療策略應(yīng)該是多種藥物的聯(lián)合治療。 
 

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