核苷類藥物治療慢性乙型肝炎"路線圖"概念

來源：《肝臟》作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2008/3/13 8:33:00

解放軍八一醫院　何長倫、于樂成

編者按：慢性乙型肝炎核苷類藥物治療過程中，路線圖概念的提出有一定的指導價值，可以提前預測療效、結局和減少耐藥性發生的風險。應該通過更多的臨床實踐，進一步驗證、補充和修改。但是必須指出，路線圖的提出不能替代AASLD、APASL和中國治療指南。這些指南或共識是預防和治療慢性乙型肝炎的綱領，是應遵循的基本原則，其內容涵蓋病毒學、流行病學、預防、處理原則和藥物的選擇和運用。而路線圖則是在核苷類抗HBV藥物過程中的一個具體策略，以監測和改進治療結果。所以路線圖是對指南或共識的一個補充，二者相互配合應用，有助于改進治療效果。此外在應用抗病毒藥物后，病毒載量早期的降低與療效、耐藥性等的關系，已經在用HAART（抗艾滋病的綜合療法）治療HIV感染和聚乙二醇干擾素加利巴韋利治療慢性丙型肝炎的實踐中加以證明。在抗病毒治療過程病毒動力學的研究中，對此從理論上加以闡明。路線圖是在總結抗病毒藥（抗HIV、抗HCV和抗HBV）的大量臨床研究基礎上，提出的概念，以指導臨床實踐。路線圖的概念適用于所有的核苷類抗HBV治療。所以路線圖的概念決不是某些個人或某些小組的創造發明，也不應成為某些利益集團的專利。

　　12位資深肝病和病毒學家于2006年9月2日在英國倫敦就口服核苷（酸）類似物治療的慢性乙型肝炎（CHB）進行討論和總結。會議指出在治療過程中對血清HBV-DNA進行監測的重要性，特別是治療第12周和24周監測的意義。根據“早期病毒學應答（EVR）”可較好預測治療結果和降低耐藥危險。將治療第12周血清HBV-DNA水平較基線水平下降的幅度小于1log10拷貝/ml稱為原發性失效；在第24周的治療應答應當劃分為：病毒學完全應答（complete virologic response）、病毒學部分應答（partial virologic response）及“病毒學不充分應答（inadequate virologic response）”，針對患者的治療應答給予相應處理，從而提出了治療“路線圖”的概念。

一、路線圖的提出

　　慢性乙型肝炎治療過程中的動態監測，一般有血清ALT水平、HBeAg和HBV-DNA。根據對26篇前瞻性臨床研究，共3400例患者的分析，治療中HBV-DNA的水平與肝組織學、生化和血清學應答有顯著的相關性，可作為評估治療效果重要的依據。同時，治療過程中HBV-DNA下降的幅度與出現耐藥性病毒突變明顯相關。如果慢性乙型肝炎患者血清中的HBV同時存在野生株和變異株，后者可能是耐藥性變異株。病毒復制的程度與出現變異株相關，即高度活動性復制狀態時，出現耐藥變異株的概率增高。藥物治療后，如能顯著抑制病毒的復制，出現耐藥株的機率則顯著減少。因此根據藥物治療后早期病毒抑制的應答，可明顯降低耐藥的出現，從而取得較好的治療結果和長期療效。通過對幾種核苷類藥物治療應答與耐藥性關系的分層分析，認為治療后12～24周的病毒學效應，對于預測和評估療效具有重要的意義。在這個基礎上，提出了所謂“路線圖”的概念，可以指導如何更好地應用核苷類藥物治療慢性乙型肝炎。

二、抗病毒治療過程中HBV-DNA抑制時相

　　在接受口服抗病毒治療的患者中，耐藥和病毒突破的出現在很大程度上與病毒進行性復制的水平有關，這反映了藥物的抗病毒能力和HBV基因的耐藥變異性。

　　一）拉米夫定：拉米夫定治療159例亞洲HBeAg陽性患者并且平均隨訪30個月的研究顯示，治療第24周HBV-DNA>10E3拷貝/ml的患者發生YMDD變異的幾率高達63%，而在HBV-DNA<10E3拷貝/ml的患者僅為21%。另一項在非亞洲患者中進行的小型研究顯示，拉米夫定治療過程中HBV-DNA水平持續超過PCR法檢測下限（10E2拷貝/ml）的患者，發生耐藥的風險加大；HBeAg消失僅見于那些在治療第24周不能測及HBV-DNA的患者。

　　二）替比夫定：一項包含10E4例患者的Ⅱb期臨床驗證對替比夫定、拉米夫定及兩者聯用的效果進行了比較，治療第24周病毒抑制的程度與治療第52周的臨床結果及病毒學效應強烈相關。所有在第24周不能檢測出HBV-DNA（<200拷貝/ml）的患者，在第52周仍然不能檢出HBV-DNA。在Ⅲ期全球驗證中，921例HBeAg陽性患者被隨機分入替比夫定組和拉米夫定組并治療2年。第24周HBV-DNA水平較低是第52周臨床及病毒學效應最好的預測指標，不管HBeAg狀態如何。第24周經PCR法檢測HBV-DNA為陰性者，90%在第52周HBV-DNA仍為陰性（<300拷貝/ml），僅不足1%的患者出現耐藥。而且，第24周的HBV-DNA水平也可很好地預測2年后的有效治療結果。

　　三）阿德福韋：治療第4周和12周HBV-DNA水平的變化不能預測HBeAg陰性患者第144周對阿德福韋的耐藥。然而，多元分析顯示，第48周的HBV-DNA水平是發生阿德福韋耐藥的預測因子。第48周HBV-DNA<3log10、3～6log10和>6log10拷貝/ml者，在第144周分別有4%、26%和67%發生耐藥。因此，早期（治療第24周）HBV-DNA水平的預測作用可能不適用于阿德福韋。據報道，HBeAg陰性者對阿德福韋的基因型耐藥在服藥5年達29%，對應的病毒學突破率為16%；而在HBeAg陽性者，服用阿德福韋5年后的基因型耐藥率高達42%。

　　四）恩替卡韋：恩替卡韋致HBV耐藥易變性低。對拉米夫定耐藥的患者服用恩替卡韋第24周的HBV-DNA水平，亦可預測長期治療的結果及最終是否出現恩替卡韋耐藥。

三、推薦的慢性乙型肝炎治療過程中監測及處理的“路線圖”

　　在抗病毒治療過程中對患者進行監測的目的是評估藥物的安全性、服藥依從性及治療應答等。早期病毒學應答（EVR）在預測“原發性治療失敗”及預測持續治療的可能結果（肝組織學改善，肝病臨床進展的可能性減少，和/或發生耐藥并出現病毒學突破繼而可能引起持續性肝病進展）等方面尤具價值。通過復習現有資料，形成了一種共識，即不論是對HBeAg陽性還是HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，HBV-DNA水平或殘存水平是判斷治療過程中對治療產生應答的最為有用的標志物。雖然HBV-DNA水平較基線水平下降是臨床驗證中最常用的判斷藥物抗病毒效能的方法，但一致認為殘存HBV-DNA水平是判斷治療結果和耐藥發生的更好標志。因此，對基線HBV-DNA水平沒有必要進行深入考慮，盡管它在治療開始前對治療結果有一定的預測價值。本次會議沿用了以前對“原發性治療失敗”的定義，即抗病毒治療在第12周未能將HBV-DNA水平降低≥1log10IU/ml。原發性治療失敗一般認為屬于少見事件。若原發性治療失敗的原因不是由于患者的依從性問題，則提示需要更換治療方案。

　　推薦監測血清HBV-DNA水平的第2個時間點是第24周。不論是對HBeAg陽性還是HBeAg陰性患者，這都是十分必要的。第24周的應答被劃分為完全、部分和不充分病毒學應答。

病毒學完全應答（complete virologic response）定義為血清HBV DNA<60 IU/ml(300 copies/ml，即標準PCR檢測方法的檢測下限)。對產生完全應答的患者,應在醫生的指導下繼續服用同一種藥物治療,隨訪間隔可延長至6個月(圖4)。

病毒學部分應答（partial virologic response）定義為第24周殘存血清HBV DNA水平≥60 IU/ml且<2000 IU/ml(≥300且<10⁴ copies/ml)。處于部分病毒學應答的患者，若服用的是基因屏障低的藥物（如拉米夫定），則可加用適當的、無交叉耐藥的第二種藥物進行治療，以預防耐藥和病毒突破。若服用的是具有強力抗病毒效應的藥物（如恩替卡韋），應每隔3個月進行復查，一直持續到48周以上。若服用的是具有較溫和抗病毒效應且相對難致HBV耐藥變異的藥物（如阿德福韋酯），應每隔3個月進行復查；若48周仍表現為部分病毒學應答，或表現為不充分病毒學應答，則HBV DNA水平不論是穩步下降還是接近檢測不出，均應考慮更換治療方案；若第48周出現完全病毒學應答，則可考慮按元方案繼續治療。

病毒學不充分應答（inadiquate virologiv response）定義為第24周時HBV DNA水平≥2000 IU/ml(≥104 copies/ml)。處于應答不充分的患者，需要更改治療方案：換用具有更強抗病毒作用的藥物（前提是如果可以獲得這種藥物），或加用第二種藥物（優先選用沒有耐藥者）繼續治療。一旦更換了治療方案，宜繼續每隔3個月進行監測。第48周以后的監測間隔，應根據監測結果進行調整；若HBV DNA將至檢測不出水平，可在內科醫生知道下延長至3-6個月監測一次。對于進展性肝病患者，不論病毒學應答如何，均應每隔3個月監測一次。

四、“路線圖”的局限性

路線圖的應用存在若干潛在限制性：

（1）不適用于普通IFN或PegIFN治療過程的處理，焦點是對核苷（酸）類似物治療過程中的操起病毒動力學的處理；

（2）是否適用于應用IFN治療失敗后以核苷（酸）類似物進行治療的患者，目前尚不肯定；

（3）未涉及初治治療方案中包括2種或2種以上抗病毒藥物者的監測策略；

（4）可能需要根據不同的疾病階段（如輕度肝病和進展性肝病）進行不同的運用；

（5）尚不肯定在監測基線HBV DNA的同時也考慮其他基線因素是否可改善預測策略的效能；

（6）沒有考慮HBV基因型；

（7）沒有考慮接受長期持續免疫抑制治療者的監測策略；

（8）對患者進行監測并非是為了縮短療程。

推薦未來有關前瞻性臨床驗證中，對治療過程中監測的價值進行評估。只有在獲得了這些資料后，方可在臨床實踐中鼓勵每隔3-6個月進行治療過程中的監測。鑒于以前的建議進行研究將獲得相關新的信息，預期這種“線路圖”將隨之進行修改。

《肝臟》雜志 2008.1 13卷