阿德福韋酯單藥治療5年耐藥性資料——基因型耐藥與臨床耐藥相關(guān)性

    在2006年DDW(美國(guó)消化疾病周)會(huì)議上,公布了阿德福韋酯(賀維力,ADV)單藥治療5年后的療效數(shù)據(jù)和耐藥情況。因?yàn)閷?duì)耐藥的定義不同,所以不同研究間比較耐藥發(fā)生率非常困難。這些臨床研究根據(jù)突變出現(xiàn)的情況、病毒學(xué)反彈情況和臨床表現(xiàn)采用了各自特定的耐藥定義,因此,在比較這些臨床試驗(yàn)時(shí)要對(duì)耐藥定義事先有較好的了解。在阿德福韋酯全球臨床試驗(yàn)中,患者在前2年每4周評(píng)估HBV DNA和ALT,此后每12周評(píng)估1次。每年對(duì)所有可查到HBV DNA的標(biāo)本都采用基因測(cè)序法檢測(cè)突變,因此檢測(cè)到的基因型耐藥數(shù)據(jù)更為可信和可靠。

    在隨訪5年后,29例(29%)患者在HBV多聚酶區(qū)出現(xiàn)阿德福韋酯耐藥相關(guān)突變(N236T和/或A181V),18例存在突變的患者(16%)有耐藥的病毒學(xué)證據(jù):HBV病毒載量比最低點(diǎn)增高至少1 log10 copies/ml,或者HBV DNA從未抑制到3 log10 copies/ml以下。13例患者(11%)出現(xiàn)了突變、病毒學(xué)耐藥和耐藥的臨床表現(xiàn):在ALT正�；�后再次發(fā)生增高>1×正常值上限(ULN)(圖1)。

    HBeAg陰性的慢性乙型肝炎患者在長(zhǎng)程治療過程中,阿德福韋酯相關(guān)突變發(fā)生晚且?guī)茁什桓?而且基因型耐藥的出現(xiàn)并不總與病毒學(xué)反彈和/或ALT水平升高相關(guān)。當(dāng)出現(xiàn)阿德福韋酯相關(guān)突變的患者加用或改用拉米夫定時(shí),病毒載量下降。

    阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎的HBeAg血清轉(zhuǎn)換持久性

    HBeAg血清轉(zhuǎn)換(HBeAg消失并出現(xiàn)抗-HBe)被認(rèn)為是判斷HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者療效的重要指標(biāo)。481研究評(píng)估了接受阿德福韋酯(ADV)治療患者的血清轉(zhuǎn)換的持久性。

    481研究納入了采用阿德福韋酯(ADV)10 mg/d治療,并且已被證實(shí)實(shí)現(xiàn)了HBeAg血清轉(zhuǎn)換,HBV DNA<100000 copies/ml(通過Roche Amplicor PCR法檢測(cè))的肝功能代償慢性乙肝患者。停藥后隨訪患者,并至少每24周監(jiān)測(cè)血清學(xué)指標(biāo)。

    入組患者(n = 45)中位年齡34歲, 64%為男性,73%為亞裔, 27%為白種人,血清HBV DNA中位數(shù)為3.00 log copies/ml (2.6~3.2), 中位ALT水平為25 IU/L (9~110)。血清轉(zhuǎn)換前,ADV中位治療時(shí)間為54.4周 (Q1、Q3分別為24.1周和75.4周);血清轉(zhuǎn)換后的中位治療時(shí)間為37周(Q1、Q3分別為27.0、72.1周)。停藥后中位隨訪143周(Q1、Q3分別為110、193周;值域?yàn)?3~245周)。

    該研究結(jié)果顯示,4例患者(9%)在停藥隨訪期間未能保持持久的血清轉(zhuǎn)換,其中3例出現(xiàn)在停藥后的第12周,1例出現(xiàn)在停藥后的第16周(在停藥時(shí)這4例患者的HBV DNA>100000 copies/ml; ALT :84~222 IU/L)。41例患者(91%)在前兩次檢查中保持了持久的血清轉(zhuǎn)換(圖2),并且大多數(shù)患者已被隨訪多年:15例患者(37%)接受了2~3年的隨訪,19例患者(46%)接受了3年以上的隨訪。無論是否可保持持久的血清轉(zhuǎn)換,患者入選時(shí)的特征(包括HBV DNA和ALT)均無顯著差異;然而,血清反跳患者在血清轉(zhuǎn)換前的ADV治療中位時(shí)間較長(zhǎng)(血清反跳患者的治療時(shí)間為108周,保持血清轉(zhuǎn)換的患者為48周),血清轉(zhuǎn)換后繼續(xù)治療的時(shí)間較短(血清反跳的患者為22周,保持血清轉(zhuǎn)換的患者為41周)。4例血清反跳患者的基因型均為C型;在持久血清轉(zhuǎn)換的患者中,基因型的分布情況是:10例A型, 9例B型,17例C型, 4例D型, 1例G型。

    所有患者停止治療的終點(diǎn)是:HBV DNA為3.04 log copies/ml (Q1和Q3分別為3.00和4.15;44%的患者<1000 copies/ml),ALT絕對(duì)值的中位數(shù)為28 IU/L(Q1和Q3分別為21、41 IU/L)。

    總之,HBeAg血清轉(zhuǎn)換后停用ADV治療的患者,在為期3年(中位數(shù))的隨訪期中,91%的患者可維持血清轉(zhuǎn)換,4例患者(9%)在16周內(nèi)發(fā)生血清反跳。

    聯(lián)用或不聯(lián)用HBIG,阿德福韋酯均可安全有效預(yù)防拉米夫定耐藥慢性乙肝肝移植患者再感染

    拉米夫定和乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)可預(yù)防慢性乙型肝炎肝移植后的再感染,但可能出現(xiàn)拉米夫定耐藥,而且HBIG價(jià)格昂貴。

    在新近的2006年歐洲肝病研究學(xué)會(huì)(EASL)年會(huì)上,Schiff 等報(bào)告了阿德福韋酯與拉米夫定預(yù)防拉米夫定耐藥慢性乙肝患者再感染的療效和安全性研究。57例出現(xiàn)拉米夫定耐藥,并在拉米夫定治療的同時(shí)加用了ADV的慢性乙肝患者接受了肝移植。血清HBV DNA集中采用Roche Amplicor監(jiān)控分析(Monitor assay)測(cè)定。定量的HBV DNA下限(LLQ)為1000 copies/ml。

    基線時(shí),患者的平均年齡為52歲,88%為男性,77%為白人,19%為亞洲人,100%HBsAg陽性,42%HBeAg陽性,平均血清HBV DNA水平為4.6 log10 copies/ml,平均ALT水平為正常上限值(ULN)的1.0倍,CPT A級(jí)、B級(jí)和C級(jí)的患者分別占43%、39%和18%。

    移植前ADV的平均治療時(shí)間為15周。32例患者(56%)在聯(lián)用ADV的同時(shí)還接受了HBIG治療。移植后的平均隨訪期為36周。移植后沒有患者HBsAg和HBV DNA同時(shí)陽性。4例患者(7%)在移植后第一次檢測(cè)時(shí)發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性,其中2例患者在隨后的5次和2次檢測(cè)中HBsAg陰性,另外2例患者沒有再隨訪HBsAg。這4例患者中2例接受了HBIG治療。32例接受HBIG治療的患者中,4例(12.5%)在肝移植后出現(xiàn)單次HBV DNA>LLQ(最大為3055 copies/ml),另外還有2例患者(6%)在肝移植后的前2次檢測(cè)中證實(shí)可查到HBV DNA,而在隨后的檢測(cè)中HBV DNA水平低于檢測(cè)下限。

    未接受HBIG治療的患者中,12%(3/25)在隨訪中出現(xiàn)單次HBV DNA>LLQ (最大2088 copies/ml)。所有患者中有4例(7%)因?yàn)椴涣挤磻?yīng)停用ADV。移植后血清肌酐最高值達(dá)二級(jí)或更高水平的患者比例為16%(9/57)。

    在肝移植前、開始、術(shù)后繼續(xù)使用ADV和拉米夫定治療,聯(lián)用或不聯(lián)用HBIG均可安全有效預(yù)防拉米夫定耐藥慢乙肝患者的再感染。在移植后,超過80%的患者未再檢測(cè)到HBV DNA,93%的患者未再檢測(cè)到HBsAg陽性。

    阿德福韋酯治療HBeAg陽性中國(guó)慢性乙肝患者2年的療效與安全性

    有關(guān)阿德福韋酯10 mg/d治療HBeAg陽性亞洲慢性乙肝患者的長(zhǎng)期療效和安全性研究尚未見報(bào)告。一項(xiàng)在中國(guó)完成的為期1年的雙盲Ⅲ期研究已延長(zhǎng)了觀察期,旨在提供長(zhǎng)達(dá)5年的臨床數(shù)據(jù)。該研究的中期分析提供了2年的研究數(shù)據(jù)。480例血清HBV DNA≥106 copies/ml、ALT > 1×ULN的HBeAg陽性中國(guó)慢性乙肝患者,被隨機(jī)分入接受安慰劑12周繼而阿德福韋酯治療40周(PAA組, n=120),或接受阿德福韋酯治療52周(AAA組, n=240),或接受阿德福韋酯治療40周繼而安慰劑12周(AAP組, n=120)治療組。有474例患者進(jìn)入第2年研究,并且所有患者均接受了阿德福韋酯開放治療。療效分析基于包括所有隨機(jī)分組的HBeAg陽性慢性乙肝患者在內(nèi)的改良意向治療(mITT)人群。

    接受阿德福韋酯治療2年的患者血清HBV DNA持續(xù)受到抑制, ALT恢復(fù)正常,同時(shí)HBeAg消失,HBeAg血清轉(zhuǎn)換持續(xù)增加。AAP組患者在中斷阿德福韋酯治療改用安慰劑治療的12周后,重新開始阿德福韋酯治療,疾病重新獲得控制。和先前的報(bào)告結(jié)果一致,與阿德福韋酯耐藥相關(guān)的N236T或A181V突變少見,僅現(xiàn)于1.3%的患者(6/474)。治療2年后,3例患者血清肌酐較基線升高>0.5 mg/dl,但這些患者的最高檢測(cè)值均未超過正常參考值范圍,而且未發(fā)現(xiàn)有安全性問題(圖3、4)。

    總體看來,無論是否中斷治療,接受阿德福韋酯治療2年的患者均獲得了持續(xù)的病毒學(xué)、生化學(xué)及血清學(xué)應(yīng)答。對(duì)阿德福韋酯耐藥的患者少見,研究期間未發(fā)現(xiàn)安全性問題。

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