百濟(jì)新特藥房提供注射用青蒿琥酯說明書，讓您了解注射用青蒿琥酯副作用、注射用青蒿琥酯效果、不良反應(yīng)等信息。百濟(jì)新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫(yī)保定點(diǎn)藥房,消費(fèi)者信得過商店,專家指導(dǎo)用藥，注射用青蒿琥酯說明書如下:

【注射用青蒿琥酯藥品名稱】
通用名稱:注射用青蒿琥酯
英文名稱:ArtesunateforInjection
【注射用青蒿琥酯成分】
注射用青蒿琥酯主要成份為青蒿琥酯，化學(xué)名稱為：二氫青蒿素-10α-丁二酸單酯。
分子式：C19H28O8
分子量：384.42
無輔料。
【注射用青蒿琥酯性狀】
注射用青蒿琥酯為白色結(jié)晶性粉末。
溶劑(碳酸氫鈉注射液)為澄明、無色液體。
【注射用青蒿琥酯適應(yīng)癥】
適用于腦型瘧及各種危重瘧疾的治療。
【注射用青蒿琥酯規(guī)格】
60mg
【注射用青蒿琥酯用法用量】
給藥方法
注射用青蒿琥酯可以肌肉注射或靜脈注射。注射用青蒿琥酯不得靜脈滴注。
注射用青蒿琥酯使用前必須用專用的5％碳酸氫鈉溶液溶解，再用5％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液稀釋，制得一定濃度的注射用溶液后方可使用。
注射用青蒿琥酯肌肉注射時(shí)，按所需藥量吸取藥液，進(jìn)行肌肉注射。通常大腿前部是首選的注射部位。如果肌注溶液的總量較大，可以采取在幾個(gè)部位分量注射，例如大腿兩側(cè)。
注射用青蒿琥酯靜脈注射時(shí)，按所需藥量吸取藥液，緩慢注射1～2分鐘以上。
需要特別強(qiáng)調(diào)的是，由于缺少研究數(shù)據(jù)，注射用青蒿琥酯在靜脈/肌肉給藥時(shí)不得與其他藥物混用。
劑量及給藥方案
成人：
青蒿琥酯每次劑量按成人120mg(2.4mg/kg)，分別于第0、12和24小時(shí)注射，然后一日一次，直至病人可以口服藥物。
使用注射用青蒿琥酯最少需要24小時(shí)(3次)，病人能夠口服治療時(shí)，轉(zhuǎn)為口服復(fù)方抗瘧藥以完成抗瘧聯(lián)合療法的治療過程。口服給藥按照該復(fù)方治療瘧疾的方案進(jìn)行。
兒童：
兒童每次劑量按照體重確定，推薦的劑量見下表。根據(jù)需要可以繼續(xù)按同等劑量每日給藥一次，直至第7天。或病人病情緩解并能口服給藥后，轉(zhuǎn)為口服復(fù)方抗瘧藥以完成抗瘧聯(lián)合療法的治療過程。口服給藥按照該復(fù)方治療瘧疾的方案進(jìn)行。
注射用青蒿琥酯兒童給藥劑量(mg)
配制：
靜脈注射用溶液：
溶解60mg規(guī)格產(chǎn)品時(shí)，用注射器從安瓿瓶中抽取5％碳酸氫鈉溶液1ml，將其注入裝有60mg青蒿琥酯粉劑的小瓶中，反復(fù)振搖幾分鐘直至完全溶解澄清后再進(jìn)行稀釋。稀釋方法為在溶解后的溶液中再加入5％葡萄糖注射液或0.9％注射用氯化鈉5ml，制得6ml青蒿琥酯靜脈注射用溶液，每ml該溶液含青蒿琥酯10mg，反復(fù)振搖至完全溶解澄清后方可使用。如配制過程中出現(xiàn)渾濁或沉淀物不可使用。
溶解120mg規(guī)格產(chǎn)品時(shí)，用注射器從安瓿瓶中抽取5％碳酸氫鈉溶液2ml，將其注入裝有120mg青蒿琥酯粉劑的小瓶中，反復(fù)振搖幾分鐘直至完全溶解澄清后再進(jìn)行稀釋。稀釋方法為在溶解后的溶液中再加入5％葡萄糖注射液或0.9％注射用氯化鈉10ml，制得12ml青蒿琥酯靜脈注射用溶液，每ml該溶液含青蒿琥酯10mg，反復(fù)振搖至完全溶解澄清后方可使用。如配制過程中出現(xiàn)渾濁或沉淀物不可使用。
肌肉注射用溶液：
溶解60mg規(guī)格產(chǎn)品時(shí)，用注射器從安瓿瓶中抽取5％碳酸氫鈉溶液1ml，將其注入裝有60mg青蒿琥酯粉劑的小瓶中，反復(fù)振搖幾分鐘直至完全溶解澄清后再進(jìn)行稀釋。稀釋方法為在溶解后的溶液中再加入5％葡萄糖注射液或0.9％注射用氯化鈉2ml，制得3ml青蒿琥酯肌肉注射用溶液，每ml該溶液含青蒿琥酯20mg，反復(fù)振搖至完全溶解澄清后方可使用。如配制過程中出現(xiàn)渾濁或沉淀物不可使用。
溶解120mg規(guī)格產(chǎn)品時(shí)，用注射器從安瓿瓶中抽取5％碳酸氫鈉溶液2ml，將其注入裝有120mg青蒿琥酯粉劑的小瓶中，反復(fù)振搖幾分鐘直至完全溶解澄清后再進(jìn)行稀釋。稀釋方法為在溶解后的溶液中再加入5％葡萄糖注射液或0.9％注射用氯化鈉4ml，制得6ml青蒿琥酯肌肉注射用溶液，每ml該溶液含青蒿琥酯20mg，反復(fù)振搖至完全溶解澄清后方可使用。如配制過程中出現(xiàn)渾濁或沉淀物不可使用。
配制時(shí)注意：
由于青蒿琥酯在水溶液中不穩(wěn)定，配制的溶液必須在配制后1小時(shí)內(nèi)使用。如果超過1小時(shí)未使用，應(yīng)棄之。如配制過程中出現(xiàn)渾濁或沉淀物不可使用。
【注射用青蒿琥酯不良反應(yīng)】
1、注射用青蒿琥酯最主要的不良反應(yīng)是罕見的嚴(yán)重過敏反應(yīng)(約1人/3000)，病人出現(xiàn)蕁麻疹及其他癥狀，包括瘙癢、水腫、低血壓和呼吸困難。
2、注射用青蒿琥酯靜脈注射后可見頭暈、輕度頭痛、出疹和味覺改變(金屬味或苦味)等癥狀較輕的不良反應(yīng)，也有惡心、嘔吐、厭食和腹瀉等報(bào)告。然而這些癥狀不能確定是否是重癥瘧疾的癥狀。
3、依據(jù)目前的觀察數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)報(bào)道，認(rèn)為至少與青蒿琥酯有關(guān)的不良反應(yīng)按身體系統(tǒng)、器官分類和發(fā)生頻數(shù)列表如下，分為非常普遍(≥1/10)、普遍(1/100–1/10)、不普遍(1/1000–1/100)、罕見(1/10000–1/1000)和非常罕見(＜1/10000)。
血液和淋巴系統(tǒng)：
不普遍：中性粒細(xì)胞減少和貧血(二者都是偶爾嚴(yán)重)、血小板減少。
非常罕見：單純紅細(xì)胞再生障礙。
頻次未知：治療后貧血(見下面)、輕度和一過性的網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)下降。
神經(jīng)系統(tǒng)：
普遍：頭暈、輕度頭痛、頭痛、失眠、耳鳴(聽力功能有下降或沒有下降)。
非常罕見：周圍神經(jīng)病變(或感覺異常)。
呼吸系統(tǒng)：
不普遍：咳嗽、鼻部癥狀。
胃腸道：
普遍：味覺異常、惡心、嘔吐、腹痛或痙攣、腹瀉。
罕見：出現(xiàn)血清淀粉酶。
肝膽：
不普遍：肝轉(zhuǎn)氨酶一過性升高(AST,ALT)。
罕見：肝炎。
皮膚和皮膚軟組織：
不普遍：出疹、脫發(fā)。
肌肉、骨胳和結(jié)締組織：
不普遍：關(guān)節(jié)痛、肌疾病。
一般反映和用藥部位：
普遍：疲勞、不適感和注射部位疼痛。
免疫系統(tǒng)：
不普遍：過敏。
治療后貧血：
一般情況下，盡管網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)一過性下降，但在臨床研究的重癥瘧疾中歸因于靜注青蒿琥酯的嚴(yán)重貧血臨床上并不普遍。然而在歐洲一組重癥瘧疾病人采用青蒿琥酯靜注治療的25例中，6例在治療后2-4周發(fā)生溶血性貧血，其中5例需要輸血，溶血的病因不詳。
【注射用青蒿琥酯禁忌】
對青蒿琥酯或其他青蒿素類過敏的患者禁用。
【注射用青蒿琥酯注意事項(xiàng)】
1、與口服治療的相互轉(zhuǎn)化
使用Artesun治療重癥瘧疾，當(dāng)病人癥狀緩解可以口服給藥后，應(yīng)繼續(xù)給予足量的適宜口服復(fù)方抗瘧藥聯(lián)合治療。
2、耐藥性
選擇與Artesun合用的適宜聯(lián)合治療藥物時(shí)，應(yīng)考慮當(dāng)?shù)丿懠材退幮粤餍新实南嚓P(guān)信息。
3、治療后貧血
除了網(wǎng)織紅細(xì)胞短暫性降低之外，臨床試驗(yàn)未表明靜脈用青蒿琥酯會(huì)引發(fā)顯著的貧血癥狀。但也有報(bào)告非常少見的治療后出現(xiàn)溶血性貧血，需要輸血治療的案例。
4、肝腎功能不全
應(yīng)用青蒿琥酯于肝腎功能不全患者的藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)較有限。依據(jù)瘧疾病人進(jìn)行研究以及已知代謝作用的數(shù)據(jù)，無需為肝/腎功能不全患者進(jìn)行劑量調(diào)整。
5、兒科群體
臨床試驗(yàn)表明，無論是成人與兒童，通過靜脈或肌肉給予青蒿琥酯注射，其療效與安全性均相近。
6、駕車與使用機(jī)器
尚無使用青蒿琥酯對駕車與使用機(jī)器影響的參考信息。如需駕車與使用機(jī)器，應(yīng)考察患者的臨床表現(xiàn)/狀態(tài)。
【注射用青蒿琥酯孕婦及哺乳期婦女用藥】
孕期婦女：
惡性瘧對于妊娠期婦女尤其危險(xiǎn)，因而必須及時(shí)給與足劑量的非腸道抗瘧藥治療。
對于妊娠期婦女使用青蒿琥酯進(jìn)行治療的臨床經(jīng)驗(yàn)不多。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，注射用青蒿琥酯對于孕早期動(dòng)物(相當(dāng)于人懷孕頭三個(gè)月)有一定的胚胎毒性。但孕早期臨床安全研究數(shù)據(jù)至今尚不能表明此治療會(huì)對胎兒造成更大風(fēng)險(xiǎn)的傷害。因此，臨床使用時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊。如需挽救早期孕婦的生命，則應(yīng)給予注射用青蒿琥酯治療。對于其他人群，也應(yīng)有青蒿琥酯具有相對其他治療藥物更好降低惡性瘧死亡率的意識(shí)。
在泰國進(jìn)行的一項(xiàng)研究，使用青蒿素類藥物(青蒿琥酯為主)對461名孕婦(其中44人為妊娠早期)進(jìn)行治療，結(jié)果表明414名正常生產(chǎn)的孕婦身上未出現(xiàn)顯著副反應(yīng)。所觀察到的流產(chǎn)、死胎、先天異常與體重不足發(fā)生率與普通人群無異。
1999年至2006年間，在泰國、岡比亞與蘇丹對于2045名孕婦進(jìn)行了藥物治療，使用青蒿琥酯單方或青蒿琥酯與其他抗瘧藥(如奎寧、甲氟喹、阿托喹酮-氯胍以及磺胺多辛-乙胺嘧啶)聯(lián)合使用。大部分孕婦為4～9個(gè)月孕期，通過一年的觀察表明，新生兒體重、妊娠期、胎盤重、先天異常率以及嬰兒生長與發(fā)育指標(biāo)等參數(shù)均與普通人群無顯著差異。
哺乳期婦女：
有限的證據(jù)表明在哺乳期婦女的乳汁中有低量的青蒿琥酯活性代謝物-雙氫青蒿素存在。此微量藥物既不會(huì)引起哺乳期嬰兒不良反應(yīng)，也不會(huì)給予嬰兒足夠的抗瘧保護(hù)。
【注射用青蒿琥酯藥物相互作用】
通過血漿與紅細(xì)胞酯酶，青蒿琥酯可迅速在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性代謝物-雙氫青蒿素(DHA)。DHA的消除過程也非常迅速(約30～45分鐘的半衰期)，因此藥物-藥物相互作用的幾率較有限。
在體外藥物相互作用研究中，發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯對細(xì)胞色素P450同工酶的影響非常小。
一些已開展的臨床藥物-藥物相互作用的研究，也未發(fā)現(xiàn)顯著的相互作用。
【注射用青蒿琥酯藥物過量】
青蒿琥酯急性用藥過量的經(jīng)驗(yàn)有限。1例5歲的兒童在未注意的情況下過量使用青蒿琥酯栓劑88mg/kg/day，連用4天，比推薦的青蒿琥酯栓最高劑量高7倍，過量引起全血細(xì)胞減少、黑糞、癲癇發(fā)作、多器官衰竭并死亡。
藥物過量的處置應(yīng)包括一般的支持措施。
【注射用青蒿琥酯臨床試驗(yàn)】
青蒿琥酯靜脈注射健康人試驗(yàn)表明，分別于0、4、24、48h給予成人每次3.75mg/kg靜脈注射，除了給藥第3天出現(xiàn)網(wǎng)織紅細(xì)胞一過性輕度下降(在正常值范圍內(nèi))外，未發(fā)現(xiàn)其他不良反應(yīng)。
臨床上采用青蒿琥酯靜脈注射成人首劑120mg(2.4mg/kg，紅細(xì)胞原蟲感染率≥5％時(shí)，4～6h再給予60mg)、第24、48h再分別給予60mg(1.2mg/kg)的三天療法；或首劑給藥后，每天再給予60mg,連續(xù)6天的七天療法治療瘧疾病人(特別是重癥瘧疾)時(shí)，均取得非常好的療效。
在SEAQUAMAT(東南亞/南亞奎寧與青蒿琥酯治療瘧疾比較研究)中，在孟加拉、印度、印度尼西亞和緬甸進(jìn)行了多國、隨機(jī)、開放、多中心的研究。1461例重癥瘧疾病人(包括1259例成人)靜注青蒿琥酯或奎寧治療。青蒿琥酯IV給藥，于第0、12和24小時(shí)按每公斤體重注射2.4mg，然后一日一次，直至病人可以口服藥物。奎寧IV給藥，20mg/kg起始劑量輸注4小時(shí)，然后10mg/kg輸注2-8小時(shí)，一日3次，直至病人可以口服藥物。青蒿琥酯治療組的病人死亡率是15％，奎寧組是22％；降低死亡風(fēng)險(xiǎn)34.7％(p=0.0002)。亞組分析提示在原蟲血癥＞10％的病人中青蒿琥酯的優(yōu)勢強(qiáng)于奎寧。202例兒科病人(低于15歲)的死亡率降低與總的結(jié)果相符，但一些兒童的年齡太小無法證明統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。IV青蒿琥酯耐受好，而奎寧則有潛在的低血糖風(fēng)險(xiǎn)。
兒科
AQUAMAT(非洲奎寧與青蒿琥酯治療瘧疾比較研究)是一個(gè)多國、隨機(jī)、開放、多中心的研究，探尋擴(kuò)大SEAQUAMAT的研究結(jié)果，比較非腸道給予青蒿琥酯對奎寧治療嚴(yán)重瘧疾，在9個(gè)非洲國家的5425例非洲兒童(小于15歲)中進(jìn)行。像SEAQUAMAT一樣給藥，除了都給予青蒿琥酯和奎寧靜注或肌注，每種藥使用相同的IM和IV劑量，大致有三分之一的病人肌注研究藥。青蒿琥酯組的病人死亡率8.5％，相比奎寧組為10.9％，死亡的相對危險(xiǎn)下降22.5％，(p=0.0022)，IV和IM的風(fēng)險(xiǎn)下降相似。此外，兩組生存者治療后28天的神經(jīng)學(xué)后遺癥發(fā)生無顯著差異，像在SEAQUAMAT一樣，治療后的低血糖在奎寧治療組的發(fā)生更普遍。
【注射用青蒿琥酯藥理毒理】
藥理作用
青蒿琥酯為雙氫青蒿素半琥珀酸酯衍生物，由青蒿素還原而得。青蒿素是從傳統(tǒng)的中藥青蒿(ArtemisiaannuaL.)中提取的倍半萜內(nèi)酯內(nèi)過氧化物。
在青蒿素分子結(jié)構(gòu)與其抗瘧活性的關(guān)系研究中，最為肯定的結(jié)果是分子必須有過氧基團(tuán)，無過氧基團(tuán)將失去抗瘧活性。一般認(rèn)為，青蒿素類抗瘧藥特異性地濃集在瘧原蟲細(xì)胞內(nèi)，而瘧色素中的二價(jià)鐵能催化分解青蒿素的過氧基團(tuán)產(chǎn)生自由基，從而對瘧原蟲的膜系統(tǒng)或生命大分子產(chǎn)生氧化損傷。電鏡觀察表明，青蒿素首先作用于瘧原蟲紅內(nèi)期滋養(yǎng)體的食物泡膜、表膜和線粒體，其次是核膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。此外，對核內(nèi)染色體也有一定影響。由于食物泡膜發(fā)生變化阻斷了瘧原蟲攝取營養(yǎng)的早期階段，使瘧原蟲迅速發(fā)生氨基酸饑餓，形成自噬泡，并不斷排出體外，使胞漿大量損失，內(nèi)部結(jié)構(gòu)瓦解而死亡。
青蒿素對瘧原蟲紅內(nèi)期的無性體(環(huán)狀體、滋養(yǎng)體、裂殖體)具有殺滅作用，起效迅速，16-20小時(shí)左右可清除95％左右的瘧原蟲；對有性體(配子體Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期)有抑制作用。
在體外研究中青蒿琥酯的活性代謝物雙氫青蒿素顯示對惡性瘧抗氯喹蟲株和敏感株有同樣的作用。
青蒿琥酯及其他青蒿素類藥實(shí)際上對紅外期的原蟲、子孢子、肝裂殖體或裂殖子無作用。
毒理研究
一般毒性：
大鼠連續(xù)7天肌肉注射青蒿琥酯50mg/kg/天，犬連續(xù)28天經(jīng)口給予青蒿琥酯82.5mg/kg/天(以mg/kg/天計(jì)，分別約為人推薦最大劑量的10倍和17倍)，可見明顯的造血器官、免疫系統(tǒng)和肝腎毒性。
遺傳毒性：
青蒿琥酯在體外和體內(nèi)試驗(yàn)(Ames試驗(yàn)、小鼠微核試驗(yàn))中未見致誘變性和致染色體斷裂作用。
生殖毒性：
大鼠、兔和猴經(jīng)口給予青蒿琥酯可見劑量依賴的胚胎毒性，導(dǎo)致胚胎吸收和流產(chǎn)，及低發(fā)生率的心臟和骨骼缺陷。妊娠猴未見明顯毒性反應(yīng)劑量(NOAEL)為12mg/kg(暴露3-7天)，妊娠大鼠和妊娠兔未見毒性反應(yīng)或輕微毒性反應(yīng)劑量為5-7mg/kg(暴露12天)。這兩個(gè)劑量均高于治療劑量(2.4mg/kg)，暴露時(shí)間均超出重癥瘧疾患者治療預(yù)期暴露的持續(xù)時(shí)間。大鼠妊娠第9-14天的胎鼠對青蒿琥酯最敏感，其他時(shí)段胚胎毒性明顯下降。
安全藥理學(xué)：
青蒿琥酯單次靜脈注射200mg/kg(小鼠)，450mg/kg(大鼠、兔、犬)，之后雄性大鼠又單次經(jīng)口給予180mg/kg后可見有輕微的鎮(zhèn)靜作用，體溫下降，輕度尿鈉排泄作用和肌酐清除率下降。犬連續(xù)14天靜脈注射青蒿琥酯10mg/kg、20mg/kg和50mg/kg，未見明顯的臨床癥狀，包括神經(jīng)系統(tǒng)、體重、心電圖(包括QT間期變化)、心率、血壓或呼吸的變化。
【注射用青蒿琥酯藥代動(dòng)力學(xué)】
靜脈注射
靜注青蒿琥酯后快速生物轉(zhuǎn)化為活性代謝物雙氫青蒿素，青蒿琥酯的半衰期(t1/2)不到5分鐘。在對加蓬重癥瘧疾兒童的研究中單次IV劑量2.4mg/kg，青蒿琥酯血藥濃度峰值(Cmax)77μmol/l，在越南無并發(fā)癥瘧疾成人中是42和36μmol/L。
青蒿琥酯IV5分鐘內(nèi)血液中可見高濃度的DHA，DHA的達(dá)峰時(shí)間(Tmax)和t1/2范圍分別是0.5～15分鐘和21～64分鐘，DHACmax范圍5.3～10.6μmol/l。
肌肉注射
肌注青蒿琥酯后吸收迅速，通常注射后30分鐘內(nèi)達(dá)峰值。在加蓬兒童和越南成人IM給藥2.4mg/kg后吸收很快，Tmax分別為8和12分鐘，相應(yīng)的t1/2兒童為48分鐘，成人為41分鐘，Cmax分別為1.7和2.3μmol/l。肌注青蒿琥酯和靜注比較Cmax兒童和成人分別為1/45和1/20。，消除率分別為32倍和13倍。
分布
研究證明雙氫青蒿素在惡性瘧感染的紅細(xì)胞中大量聚集，雙氫青蒿素的血漿蛋白結(jié)合在病人中是93％，健康志愿者中是88％。
代謝和消除
青蒿琥酯被血漿酯酶類廣泛而快速水解，代謝物雙氫青蒿素在口服青蒿琥酯中的抗瘧作用最強(qiáng)，然而靜注給藥后青蒿琥酯的作用更強(qiáng)，雙氫青蒿素在肝臟通過葡萄糖苷酸化進(jìn)一步代謝，經(jīng)尿排泄；在惡性瘧病人的主要尿產(chǎn)物中鑒定出α-雙氫青蒿素-β-葡糖甘酸。
特殊人群
目前尚缺乏肝腎功能低下病人的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)。然而，根據(jù)已知的青蒿琥酯代謝和消除機(jī)制，結(jié)合重癥瘧疾病人的臨床數(shù)據(jù)和伴有不同程度腎或肝損害的數(shù)據(jù)，在肝腎功能損害的情況下不必考慮改變劑量。
【注射用青蒿琥酯貯藏】
低于30℃遮光存放。
配制后的溶液應(yīng)存放低于30℃，并應(yīng)在1小時(shí)內(nèi)使用。
【注射用青蒿琥酯包裝】
每盒裝1瓶注射用青蒿琥酯、1支碳酸氫鈉注射液
(50mg/ml)和1支氯化鈉注射液(9mg/ml)。
低硼硅玻璃管制注射劑瓶加注射用無菌粉末用鹵化丁基橡膠
塞(瓶塞外壓軋鋁塑蓋)
7mI裝注射用青蒿琥酯60mg。
低硼硅玻璃安瓿瓶1m|裝碳酸氫鈉注射液(50mg/m|)1ml。
低硼硅玻璃安瓿瓶5ml裝氯化鈉注射液(9mg/ml)5m|。
【注射用青蒿琥酯有效期】
60mg36個(gè)月。
【注射用青蒿琥酯批準(zhǔn)文號】
國藥準(zhǔn)字H10930195
【注射用青蒿琥酯生產(chǎn)企業(yè)】
桂林南藥股份有限公司