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【普樂(lè)可復(fù)藥品名稱】
藥品名(中)：他克莫司膠囊
漢語(yǔ)拼音：TakemosiJiaonang
英文名：TacrolimusCapsules
劑型：膠囊劑

【普樂(lè)可復(fù)主要成份】
普樂(lè)可復(fù)主要成分為他克莫司。

【普樂(lè)可復(fù)性狀】
灰紅色硬質(zhì)膠囊，內(nèi)容物為白色粉末。

【普樂(lè)可復(fù)藥理毒性】
藥物治療學(xué)分類，免疫抑制性大環(huán)內(nèi)脂類，作用機(jī)制：在分子水平，普樂(lè)可復(fù)的作用似乎是由細(xì)胞質(zhì)內(nèi)與之結(jié)合的蛋白FKBP12介導(dǎo)的，F(xiàn)KBP12使得普樂(lè)可復(fù)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，并形成復(fù)合物，該復(fù)合物競(jìng)爭(zhēng)性地與鈣調(diào)素特異性地結(jié)合并抑制鈣調(diào)素，后者介導(dǎo)T細(xì)胞內(nèi)-鈣依賴性抑制性信號(hào)傳遞系統(tǒng)，從而阻止一系列淋巴因子基因轉(zhuǎn)錄。藥效作用：體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明，普樂(lè)可復(fù)是一強(qiáng)效的免疫抑制劑。普樂(lè)可復(fù)抑制細(xì)胞毒淋巴細(xì)胞的形成，移植排斥反應(yīng)主要是由后者引起。該藥抑制T細(xì)胞活化及TH細(xì)胞依賴性的B細(xì)胞增殖，以及淋巴因子的生成如白細(xì)胞介素2，白細(xì)胞介素3及β-干擾素，以及白細(xì)胞介素-2受體的表達(dá)。體內(nèi)研究表明，普樂(lè)可復(fù)對(duì)肝和腎移植均有效。急性毒性實(shí)驗(yàn)大鼠口服的LD50為134mg/kg（雄性）和194mg/kg(雌性)，最小致死劑量雌雄均為100mg/kg。靜脈給藥的LD50分別為57mg/kg（雄性）和23.6mg/kg(雌性)，最小致死劑量為32mg/kg（雄性）和18mg/kg（雌性）。狒狒，單劑量口服250mg/kg，僅導(dǎo)致輕微的急性中毒表現(xiàn)。靜脈給藥50mg/kg后，即可觀察到急性休克癥狀。慢性毒性實(shí)驗(yàn)大鼠和狒狒的慢性毒性實(shí)驗(yàn)表明，普樂(lè)可復(fù)口服劑量分別為1.5和10.0mg/kg/day，靜脈劑量分別為0.32和1.0mg/kg/day，觀察到輕微的、可逆轉(zhuǎn)的腎毒性。而且，觀察到胰腺的內(nèi)分泌部分有損傷。這種改變同樣是可逆的。大鼠和狒狒的最小口服毒性劑量分別為1.5和10.0mg/kg/day，靜脈毒性劑量分別為0.1和0.5mg/kg/day。在大鼠身上，劑量高于0.5mg/kg/day觀察到對(duì)眼和外周神經(jīng)的輕微的毒性，而當(dāng)劑量高于3.2mg/kg/day將影響到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在兔中觀察到對(duì)靜脈給藥的普樂(lè)可復(fù)特別敏感。當(dāng)劑量高于2×0.05mg/kg/day時(shí)，即觀察到心臟中毒效應(yīng)。致突變性相關(guān)體內(nèi)及體外試驗(yàn)表明，普樂(lè)可復(fù)沒(méi)有任何潛在的致突變性。致癌性在為期一年的慢性毒性實(shí)驗(yàn)（小鼠和狒狒中），以及長(zhǎng)期致癌性實(shí)驗(yàn)中（大鼠18個(gè)月，小鼠24個(gè)月）。普樂(lè)可復(fù)未顯示出任何直接致癌危險(xiǎn)。但從其他免疫抑制劑的經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，極少數(shù)患者有發(fā)生淋巴瘤及皮膚癌的可能。生殖毒性在小鼠試驗(yàn)中，受孕、胚胎及幼仔的發(fā)育、出生及圍產(chǎn)期前后的發(fā)育，只有在給予明顯的中毒劑量（3.2mg/kg/日）后才有所損害。唯一的例外是，在給予日劑量0.1mg/kg的普樂(lè)可復(fù)時(shí)，幼仔出生時(shí)的體重出現(xiàn)可逆性地下降。進(jìn)一步在兔子中進(jìn)行的試驗(yàn)也觀察到了對(duì)胚胎及幼仔的毒性反應(yīng)。但也僅限于日劑量1.0mg/kg，且母體也出現(xiàn)了明顯的毒副反應(yīng)。據(jù)此，普樂(lè)可復(fù)不應(yīng)給予孕婦。

【普樂(lè)可復(fù)藥代動(dòng)力學(xué)】
A.一般藥動(dòng)力學(xué)特性吸收：對(duì)小鼠的研究表明，他克莫司主要吸收部位在胃腸道上部。口服后普樂(lè)可復(fù)在胃腸道的吸收不完全，且差異較大。口服后有些患者吸收迅速，在0.5小時(shí)內(nèi)達(dá)峰。在某些患者，藥物似乎是在一較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)連續(xù)吸收，或多或少地呈現(xiàn)出平臺(tái)吸收效應(yīng)。因?yàn)榈退�溶性和胃�?dòng)力的改變，而使普樂(lè)可復(fù)在胃中溶出不好，可能部分解釋觀察到的現(xiàn)象。腎移植患者單次口服0.10，0.15和0.20mg/kg的普樂(lè)可復(fù)，血中峰值濃度分別為19.2，24.2，47.9ng/ml，達(dá)峰時(shí)間從0.7小時(shí)到6小時(shí)。他克莫司膠囊的平均生物利用度在肝移植患者中約為21.8％，腎移植患者約為20.1％，健康自愿者為14.4-17.4％。當(dāng)進(jìn)食中等程度的脂肪餐后再給藥，普樂(lè)可復(fù)的口服生物利用度下降。AUC下降（全血為27％，血漿為35％）和cmax下降（全血為50％，血漿為57％），Tmax增加（全血和血漿均為173％）。當(dāng)與食物一起服用時(shí)，普樂(lè)可復(fù)的吸收率及程度均有所下降。膽汁對(duì)普樂(lè)可復(fù)的吸收無(wú)影響，因此對(duì)肝移植患者實(shí)行口服給藥或早期即從靜脈給藥轉(zhuǎn)為口服給藥是可行的。分布和消除普樂(lè)可復(fù)廣泛分布于體內(nèi)，和紅細(xì)胞及血漿蛋白高度結(jié)合。普樂(lè)可復(fù)靜脈輸注結(jié)束時(shí)即達(dá)到血漿峰濃度。輸注結(jié)束后濃度迅速下降，說(shuō)明該藥迅速分布血漿外室。當(dāng)分布達(dá)到平衡后，普樂(lè)可復(fù)濃度緩慢下降。移植患者靜脈輸注普樂(lè)可復(fù)后的藥代動(dòng)力學(xué)可描述為二室模型。腎移植患者單次口服普樂(lè)可復(fù)后AUC和cmax隨口服劑量的增加而成比例增加。肝移植患者平均谷值濃度在移植后6個(gè)月維持相對(duì)穩(wěn)定。根據(jù)移植患者的血漿學(xué)數(shù)據(jù)，普樂(lè)可復(fù)表觀分布容積平均為1342L，提示該藥在體內(nèi)分布廣泛。肝移植患者，根據(jù)全血濃度，平均表觀分布容積為64.4L（標(biāo)化為體重時(shí)為0.85L/kg體重），根據(jù)血漿濃度，平均表觀分布容積為1094.5L（標(biāo)化為體重時(shí)為16.1L/kg體重）。曲線下面積與穩(wěn)態(tài)血藥濃度的變化范圍具有強(qiáng)相關(guān)性。因此監(jiān)測(cè)血藥濃度波動(dòng)范圍能很好地估計(jì)全身藥物接觸情況。在鼠、狗、猴和人體內(nèi)該藥與血漿蛋白高度結(jié)合（>98.8％）。全血/血漿比大約為20：1（健康自愿者）。普樂(lè)可復(fù)與紅細(xì)胞緊密結(jié)合。該作用和溫度相關(guān)，低溫導(dǎo)致低的血漿濃度。肝移植患者口服（0.15mg/kg，bid）后，多數(shù)患者在三天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。普樂(lè)可復(fù)半衰期長(zhǎng)，差異大，清除率低。健康自愿者平均總體清除量大約為2.43L/h（1.88-3.0L/h），肝移植患者總體清除量為4.1L/h(1.8-7.7L/h)(全血濃度)和150.1L/h(67.5-265L/h)(血漿濃度)。普樂(lè)可復(fù)的血漿半衰期從3.5h-40.5h，有的高達(dá)50h。肝移植患者全血半衰期平均為11.7h(平均6.1-20.9h)，血漿半衰期為6.7h(2.7-13.3h)。腎清除率小于1ml/min，普樂(lè)可復(fù)主要經(jīng)膽道清除.代謝和生物轉(zhuǎn)換普樂(lè)可復(fù)經(jīng)肝臟代謝，口服或靜脈給藥后少于1％的普樂(lè)可復(fù)原型出現(xiàn)在尿中。這表明該藥在消除之前幾乎完全被代謝。普樂(lè)可復(fù)和細(xì)胞色素P4503A系統(tǒng)親和力高。該藥是P4501A和3A的強(qiáng)效抑制劑。動(dòng)物和人體肝細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)顯示至少能觀察到9種代謝產(chǎn)物，它們是否具有藥理學(xué)活性還不得而知。有證據(jù)表明普樂(lè)可復(fù)也經(jīng)腸道代謝。普樂(lè)可復(fù)肝代謝的一級(jí)反應(yīng)可能包括單-去甲基、雙去甲基、羥化，以及單去甲基和羥化。臨床前及臨床資料表明，該藥能透過(guò)胎盤。臨床前兔身上的試驗(yàn)表明，普樂(lè)可復(fù)分泌進(jìn)乳汁。
B.患者之藥動(dòng)學(xué)特性血漿/全血濃度和治療效果之間的關(guān)系如前所述，通過(guò)監(jiān)控全血中普樂(lè)可復(fù)水平來(lái)調(diào)整個(gè)體用藥劑量，以實(shí)現(xiàn)最佳治療效果。有幾種方法可測(cè)量全血中普樂(lè)可復(fù)濃度，這包括全自動(dòng)微粒酵素免疫定量分析法（MEIA），詳細(xì)資料備索。因年齡、多形態(tài)現(xiàn)象、代謝作用及合并其他病理情況（腎衰、肝功能不全）所致之變異性有限的經(jīng)驗(yàn)表明，老年患者的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)不變。兒童患者需要的劑量較高，為成人劑量的1.5-2倍，可能是因?yàn)樗麄冇休^高的代謝轉(zhuǎn)換率。肝功能不全的患者肝功能不全的患者較肝功能正常的患者有較高的血藥濃度（相對(duì)較長(zhǎng)的半衰期和較低的清除率）。因本藥物廣泛被肝臟代謝，肝功能不全患者需仔細(xì)監(jiān)測(cè)全血濃度，并需調(diào)整使用劑量。腎衰的患者本藥幾乎完全代謝，脂溶性高且分子量為822，可預(yù)計(jì)無(wú)法用透析排除。此外給予單一劑量靜注后，進(jìn)入尿里的藥物小于1％，因此從藥代動(dòng)力學(xué)觀點(diǎn)來(lái)看，腎衰患者或腎透析的患者并不需要調(diào)整劑量。但如果是本藥引起的腎功能異常，則需調(diào)整劑量。

【普樂(lè)可復(fù)適應(yīng)癥】
預(yù)防肝臟或腎臟移植術(shù)后的移植物排斥反應(yīng)。治療肝臟或腎臟移植術(shù)后應(yīng)用其他免疫抑制藥物無(wú)法控制的移植物排斥反應(yīng)。

【普樂(lè)可復(fù)用法用量】
推薦的劑量?jī)H供參考，治療過(guò)程中應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體需求進(jìn)行普樂(lè)可復(fù)的劑量調(diào)整。如患者情況允許口服，應(yīng)盡早開(kāi)始口服普樂(lè)可復(fù)。在一些肝移植患者，普樂(lè)可復(fù)可以通過(guò)鼻飼來(lái)口服給藥。普樂(lè)可復(fù)通常與其他免疫抑制藥物一起使用，亦出現(xiàn)有單獨(dú)使用普樂(lè)可復(fù)的個(gè)例報(bào)道。普樂(lè)可復(fù)不能與環(huán)孢素并用。如出現(xiàn)排斥反應(yīng)或不良事件發(fā)生，需考慮更改免疫抑制治療方案。在維持治療階段，建議持續(xù)使用普樂(lè)可復(fù)來(lái)維持移植物的存活。如患者病情惡化（如出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)的征兆），應(yīng)考慮改變免疫抑制劑用藥方案。多種方案均可用于控制排斥反應(yīng)，如增加類固醇激素用量、加用短期的單克隆或多克隆抗體、增加普樂(lè)可復(fù)的用量。如出現(xiàn)中毒征兆（如明顯的不良事件），應(yīng)減少普樂(lè)可復(fù)的用量。并應(yīng)告訴患者，在未經(jīng)主管醫(yī)師同意的情況下，不應(yīng)擅自減量。在移植術(shù)后患者的情況改善期內(nèi)，普樂(lè)可復(fù)的藥代動(dòng)力學(xué)可能會(huì)發(fā)生改變，需要調(diào)整普樂(lè)可復(fù)的劑量。全血濃度的監(jiān)測(cè)：血藥濃度監(jiān)測(cè)頻率需根據(jù)臨床的需要，一般而言，因其半衰期長(zhǎng)，無(wú)需每日測(cè)定血藥濃度。一般推薦在術(shù)后早期、劑量調(diào)整后、從其它免疫抑制劑轉(zhuǎn)換為普樂(lè)可復(fù)、合并用可能發(fā)生藥物相互作用的藥物后進(jìn)行血藥濃度的測(cè)定。臨床研究表明，若全血濃度維持在20ng/ml以下，大部分患者耐受良好。若血藥濃度低于限量且患者臨床狀況良好，則無(wú)須調(diào)整劑量。成人術(shù)后接受口服普樂(lè)可復(fù)治療的推薦起始劑量：對(duì)肝移植患者，口服初始劑量應(yīng)為按體重每日0.1-0.2mg/kg，分兩次口服，術(shù)后6小時(shí)開(kāi)始用藥。對(duì)腎移植患者，口服初始劑量應(yīng)為按體重每日0.15-0.3mg/kg，分兩次口服，術(shù)后24小時(shí)內(nèi)開(kāi)始用藥。對(duì)傳統(tǒng)免疫抑制劑治療無(wú)效的排斥反應(yīng)：對(duì)發(fā)生了排斥反應(yīng)，且傳統(tǒng)免疫抑制劑治療無(wú)效的患者，應(yīng)開(kāi)始給予普樂(lè)可復(fù)治療，推薦的起始劑量同首次免疫抑制劑量水平。患者由環(huán)孢素轉(zhuǎn)換成普樂(lè)可復(fù)，普樂(lè)可復(fù)的首次給藥間隔時(shí)間不超過(guò)24小時(shí)。如果環(huán)孢素的血藥濃度過(guò)高，應(yīng)進(jìn)一步延緩給藥時(shí)間。肝功能不全的患者：對(duì)術(shù)前及術(shù)后肝損的患者必須減量，如早期移植物失功。腎功能不全的患者：根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)原則無(wú)須調(diào)整劑量。然而建議應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)腎功能，包括血清肌酐值，計(jì)算肌酐清除率及監(jiān)測(cè)尿量。血液透析不能減少普樂(lè)可復(fù)的血中濃度。服藥方式：每日服藥兩次（早晨和晚上），最好用水送服。建議空腹，或者至少在餐前1小時(shí)或餐后2-3小時(shí)服用。如必要可將膠囊內(nèi)容物懸浮于水，經(jīng)鼻飼管給藥。若患者臨床狀況不能口服，首劑須靜脈給藥。

【普樂(lè)可復(fù)不良反應(yīng)】
由于患者疾病非常嚴(yán)重，且經(jīng)常是多藥合用，與免疫抑制劑相關(guān)的不良反應(yīng)通常難以確定。有證據(jù)表明下述的多種不良反應(yīng)均為可逆性，減量可使其減輕或消失。與靜脈給藥相比，口服給藥的不良反應(yīng)發(fā)生率較低。多數(shù)患者似乎在術(shù)后最初幾周出現(xiàn)較多的不良反應(yīng)，可能與高劑量靜脈用藥有關(guān)。下述不良反應(yīng)按系統(tǒng)分類，在同一系統(tǒng)內(nèi)按出現(xiàn)頻率排序。感染就象用其它免疫抑制劑一樣，患者用普樂(lè)可復(fù)后增加了對(duì)病毒、細(xì)菌、真菌和/或原蟲感染的易感性。已有的感染性疾病可能還會(huì)加重。既有全身感染，也有局部感染，如膿腫，肺炎。如果普樂(lè)可復(fù)與其它免疫抑制劑一起使用，會(huì)增加過(guò)度免疫抑制的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)患者用普樂(lè)可復(fù)和環(huán)孢素作為基礎(chǔ)免疫抑制治療進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)接受普樂(lè)可復(fù)治療的患者CMV感染發(fā)病率降低。腎臟頻發(fā)：腎功能異常（血肌酐升高、尿素氮升高、尿量減少）罕見(jiàn)：腎衰個(gè)例報(bào)道有：溶血性尿毒綜合征（HUS）、腎小管壞死在整個(gè)治療期間都會(huì)出現(xiàn)腎臟不良反應(yīng)，因此對(duì)腎移植患者，應(yīng)注意與排斥反應(yīng)的癥狀區(qū)分。血糖代據(jù)報(bào)道普樂(lè)可復(fù)治療的患者出現(xiàn)高血糖和糖尿病。中樞神經(jīng)系統(tǒng)頻發(fā)：震顫、頭痛、感覺(jué)異常和失眠，大多數(shù)為中等程度，不影響日常活動(dòng)。其它癥狀包括：不安、焦慮和情緒不穩(wěn)、混亂、抑郁和陶醉感、多夢(mèng)及思維異常、嗜睡、眩暈和反應(yīng)降低、偏頭痛、驚厥、肌陣攣、和神經(jīng)病。上述癥狀可單獨(dú)出現(xiàn)或同時(shí)出現(xiàn)。個(gè)例報(bào)道有：腦梗、昏迷、腦病、幻覺(jué)、狂躁反應(yīng)、腦膜炎、麻痹、精神病和言語(yǔ)障礙。上述癥狀可單獨(dú)出現(xiàn)或同時(shí)出現(xiàn)。上述癥狀與普樂(lè)可復(fù)治療的因果關(guān)系不清楚。有資料顯示移植患者，尤其伴肝功能損害，比接受免疫抑制藥物前出現(xiàn)重度神經(jīng)癥狀的危險(xiǎn)性高。并用潛在的神經(jīng)毒藥物和感染都可導(dǎo)致這些癥狀。心血管系統(tǒng)患者常出現(xiàn)高血壓。有報(bào)道出現(xiàn)肥厚性心肌病，大多數(shù)患者在血藥濃度超過(guò)25ng/ml時(shí)出現(xiàn)。劑量減少或停藥后可以恢復(fù)。大多數(shù)患者為5歲以下的兒童。增加這種危險(xiǎn)性的因素有：已經(jīng)存在的心臟疾病、高血壓、體液過(guò)多、使用激素、和肝臟和/或腎臟失功。建議用心動(dòng)描記圖檢測(cè)心血管功能，如果出現(xiàn)異常，應(yīng)考慮減少劑量或停用普樂(lè)可復(fù)。有報(bào)道出現(xiàn)ECG改變、心動(dòng)過(guò)速、外周浮腫、血管擴(kuò)張包括休克。個(gè)例報(bào)道有：心臟擴(kuò)大癥、血栓（見(jiàn)多種臟器）、心搏停止、心衰、心肌梗死、水腫（見(jiàn)多種臟器）、多種心律失常、昏厥、和血管炎（見(jiàn)多種臟器）。血液及淋巴系統(tǒng)血液學(xué)變化包括貧血、凝血性疾病和血小板減少、白細(xì)胞增生或白細(xì)胞減少、和全血細(xì)胞減少癥。個(gè)例報(bào)道有：再生障礙性貧血、脾腫大、血栓和血栓性靜脈炎和血栓性血小板減少性紫癜癥。也有淋巴細(xì)胞增生性疾病（淋巴瘤和淋巴結(jié)病）。電解質(zhì)及其它代謝性疾病有高血糖和偶發(fā)性糖尿病。也報(bào)道有高血鉀或低血鉀，血鎂、血鈣、磷酸、血鈉濃度下降；高尿酸血和酸中毒。個(gè)例報(bào)道有：堿中毒和酮癥。胃腸道系統(tǒng)/肝報(bào)道有偶發(fā)性腹瀉、惡心。其它胃腸道癥狀有：便秘、脫水、消化不良、胃腸道出血、嘔吐、體重和食欲改變，以及肝功能檢查異常和黃疸。個(gè)例報(bào)道有：結(jié)腸炎、胰腺炎、肝腫大、肝損、腹膜炎和胃潰瘍。呼吸系統(tǒng)呼吸性疾病包括哮喘、呼吸困難和胸膜滲出。個(gè)例報(bào)道有：嗜酸性細(xì)胞性肺炎、呼吸性堿中毒。感覺(jué)系統(tǒng)視覺(jué)異常包括弱視、白內(nèi)障、畏光，聽(tīng)覺(jué)疾病包括耳鳴和耳聾。個(gè)例報(bào)道有：皮質(zhì)盲、青光眼、復(fù)視和眼震。皮膚皮膚性疾病包括：脫發(fā)、多毛、瘙癢、出汗和皮疹。個(gè)例報(bào)道有：表皮壞死溶解、Stevens-Johnson綜合征和皮膚惡性腫瘤。肌肉骨骼關(guān)節(jié)痛、肌痛、腿痛性痙攣、肌肉張力過(guò)高和痙攣。其他虛弱、不適、發(fā)熱、男性乳房增生以及局部疼痛。免疫抑制治療能誘發(fā)惡性腫瘤，曾報(bào)道有幾例患者服用普樂(lè)可復(fù)后發(fā)生惡性腫瘤（如淋巴系統(tǒng)和皮膚）。個(gè)例報(bào)道有過(guò)敏反應(yīng)。

【普樂(lè)可復(fù)禁忌】
妊娠、對(duì)他克莫司或其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物過(guò)敏者、對(duì)膠囊中其他成份過(guò)敏者。

【普樂(lè)可復(fù)注意事項(xiàng)】
普樂(lè)可復(fù)治療應(yīng)在醫(yī)學(xué)人員及嚴(yán)密的實(shí)驗(yàn)設(shè)備監(jiān)測(cè)下進(jìn)行。普樂(lè)可復(fù)僅是處方藥，免疫治療方案的任何調(diào)整均應(yīng)由有免疫治療經(jīng)驗(yàn)及對(duì)器官移植患者有管理經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行。主管維持治療的醫(yī)師應(yīng)有足夠的藥物信息。劑量和血藥濃度的調(diào)節(jié)必須是在負(fù)責(zé)管理患者的移植中心。應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)和管理患者，尤其是在移植術(shù)后的最初幾個(gè)月內(nèi)。對(duì)下列參數(shù)應(yīng)作常規(guī)監(jiān)測(cè)：血壓、心電圖、視力、血糖濃度、血鉀及其他電解質(zhì)濃度、血肌酐、尿素氮、血液學(xué)參數(shù)、凝血值及肝功能。若上述參數(shù)發(fā)生了有臨床意義的變化，應(yīng)重新審核普樂(lè)可復(fù)的用量。應(yīng)經(jīng)常進(jìn)行腎功能檢測(cè)。在移植術(shù)后的頭幾天內(nèi)，應(yīng)特別監(jiān)測(cè)尿量。如有必要，須調(diào)整劑量。曾報(bào)道過(guò)幾例與普樂(lè)可復(fù)治療相關(guān)的神經(jīng)性及中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂。因此，對(duì)有上述不良事件的患者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)控。如出現(xiàn)中樞神經(jīng)癥狀，須立即重新考慮劑量。曾有報(bào)道幾例患者發(fā)生嚴(yán)重震顫和運(yùn)動(dòng)性（表達(dá)性）失語(yǔ)癥，這些可能是嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的征兆。如同其他免疫抑制劑一樣，也有報(bào)告使用普樂(lè)可復(fù)的患者出現(xiàn)EB病毒相關(guān)性的淋巴細(xì)胞增生癥。對(duì)于新采用普樂(lè)可復(fù)治療的患者，EB病毒相關(guān)性淋巴細(xì)胞增生癥可能是由于以前的免疫抑制治療過(guò)度引起。對(duì)于使用普樂(lè)可復(fù)進(jìn)行搶救治療的患者，不應(yīng)合并使用抗淋巴細(xì)胞治療。2歲以下，EB病毒抗體陰性的兒童患者發(fā)生淋巴細(xì)胞增生癥的危險(xiǎn)性高。因此，對(duì)于該年齡組患者，之前應(yīng)進(jìn)行EB病毒血清學(xué)檢查，在用普樂(lè)可復(fù)時(shí)，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)。普樂(lè)可復(fù)不能與環(huán)孢素合用。普樂(lè)可復(fù)與視覺(jué)及神經(jīng)系統(tǒng)紊亂有關(guān)。因此服用普樂(lè)可復(fù)并已出現(xiàn)上述不良作用的患者，不應(yīng)駕車或操作危險(xiǎn)機(jī)械。此種影響可能會(huì)因喝酒而加重。

【普樂(lè)可復(fù)孕婦和哺乳期婦女用藥】
妊娠時(shí)禁用普樂(lè)可復(fù)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（小鼠及兔子）表明，普樂(lè)可復(fù)具有致畸作用，并且某些劑量還顯示出對(duì)母體具有毒性。臨床前及臨床資料表明，該藥能透過(guò)胎盤。因此在應(yīng)用普樂(lè)可復(fù)前應(yīng)排除妊娠的可能性。普樂(lè)可復(fù)能干擾口服避孕藥的代謝，應(yīng)改用其他方式避孕。臨床前兔身上的試驗(yàn)表明，普樂(lè)可復(fù)分泌進(jìn)乳汁。哺乳期使用普樂(lè)可復(fù)的經(jīng)驗(yàn)有限。因不能排除對(duì)新生兒的有害影響，婦女患者在使用普樂(lè)可復(fù)時(shí)不應(yīng)哺乳。

【普樂(lè)可復(fù)兒童用藥】
對(duì)兒童患者，通常需用成人推薦劑量的1.5-2倍才能達(dá)到與成人相同的血藥濃度（肝功能、腎功能受損者情況除外）。兒童患者的起始口服療法的經(jīng)驗(yàn)較少。對(duì)于肝腎移植的兒童服用劑量為按體重計(jì)算一日0.3mg/kg，如不能口服給藥，則應(yīng)給予連續(xù)24小時(shí)的靜脈滴注。肝腎移植的維持治療階段，必須持續(xù)使用普樂(lè)可復(fù)來(lái)維持移植物功能。推薦需根據(jù)患者個(gè)體差異來(lái)定。在維持治療期間有普樂(lè)可復(fù)用量逐漸減少的趨勢(shì)。劑量調(diào)整主要根據(jù)對(duì)排斥反應(yīng)的臨床治療效果和患者的耐受性判斷。

【普樂(lè)可復(fù)老年患者用藥】
對(duì)老年患者用藥的臨床資料較少，但均提示應(yīng)與其他成人劑量相同。

【普樂(lè)可復(fù)藥物相互作用】
體內(nèi)觀察：藥物相互作用的臨床資料有限。然而普樂(lè)可復(fù)在臨床試驗(yàn)中與大量的藥物聯(lián)合應(yīng)用。據(jù)報(bào)道并用的甲強(qiáng)龍可以降低或升高普樂(lè)可復(fù)的血漿濃度。有報(bào)道達(dá)那唑和克霉唑增加普樂(lè)可復(fù)血藥濃度。在大鼠普樂(lè)可復(fù)降低戊巴比妥和安替比林的清除率和增加半衰期。與環(huán)孢素A合用：當(dāng)與環(huán)孢素A同時(shí)給藥時(shí)，普樂(lè)可復(fù)增加環(huán)孢素A的半衰期。另外，出現(xiàn)協(xié)同/累加的腎毒性。因?yàn)檫@些原因，不推薦普樂(lè)可復(fù)和環(huán)孢素聯(lián)合應(yīng)用，且患者由原來(lái)環(huán)孢素轉(zhuǎn)換為普樂(lè)可復(fù)時(shí)應(yīng)特別注意。體外資料：像環(huán)孢素A一樣，普樂(lè)可復(fù)主要由肝細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝。尤其，普樂(lè)可復(fù)對(duì)細(xì)胞色素P4503A4抑制作用廣而強(qiáng)。其它藥物對(duì)經(jīng)細(xì)胞色素P4503A4代謝的他克莫司影響：體外試驗(yàn)表明，下列藥物可能是普樂(lè)可復(fù)代謝的潛在抑制劑：溴麥角環(huán)肽、可的松、麥角胺、紅霉素、孕二烯酮、炔雌醇、醋竹桃霉素、交沙霉素、氟康唑、酮康唑、咪康唑、咪達(dá)唑侖、尼伐地平、奧美拉唑、他莫昔芬和異搏定。在體外模型中，沒(méi)有觀察到下列藥物對(duì)普樂(lè)可復(fù)代謝有抑制作用：阿司匹林、開(kāi)博通、西咪替丁、環(huán)丙沙星、二氯芬酸、doxicycline、呋噻咪、格列苯脲、米帕明、利多卡因、撲熱息痛、孕酮、雷尼替丁、磺胺甲基異惡唑、甲氧芐啶、萬(wàn)古霉素。發(fā)現(xiàn)下列藥物有矛盾的結(jié)果，抑制或不影響普樂(lè)可復(fù)的代謝：二性霉素B、環(huán)孢素A、地爾硫卓、地塞米松和強(qiáng)的松龍。從理論上說(shuō)，并用下列藥物能誘導(dǎo)細(xì)胞色素P4503A系統(tǒng)更新從而降低普樂(lè)可復(fù)的血液濃度：這些藥物包括巴比妥類（如苯巴比妥），苯妥因、利福平、卡馬西平、安乃近、異煙肼等。普樂(lè)可復(fù)對(duì)經(jīng)細(xì)胞色素P4503A4代謝的其它藥物的影響：在人體肝細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，普樂(lè)可復(fù)可能是細(xì)胞色素P4503A4的誘導(dǎo)劑，但比利福平作用弱。相反地，普樂(lè)可復(fù)抑制可的松和睪丸酮的代謝。由于普樂(lè)可復(fù)可能干擾類固醇性激素的代謝，所以口服避孕藥的效果可能被降低。與血漿蛋白結(jié)合的相互作用普樂(lè)可復(fù)與血漿蛋白廣泛結(jié)合。因此，應(yīng)考慮可能與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物發(fā)生相互作用（如口服抗凝劑，口服抗糖尿病藥等）。影響特殊器官或身體機(jī)能的相互作用在使用普樂(lè)可復(fù)時(shí)，疫苗的效能會(huì)減弱，應(yīng)避免使用減毒活疫苗。與已知有腎毒性的藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意，如氨基糖甙、二性霉素B，旋轉(zhuǎn)酶抑制劑、萬(wàn)古霉素、復(fù)方新諾明和非甾體類抗炎藥。當(dāng)普樂(lè)可復(fù)與具有潛在神經(jīng)毒性的化合物合用時(shí)，如阿昔洛韋或更昔洛韋，可能會(huì)增強(qiáng)這些藥物的神經(jīng)毒性。應(yīng)用普樂(lè)可復(fù)可能導(dǎo)致高鉀血癥，或加重原有的高鉀血癥，應(yīng)避免攝入大量的鉀或服用留鉀利尿劑（如氨氯吡咪、氨苯喋啶及安體舒通）。普樂(lè)可復(fù)與含有中等脂肪飲食一起服用會(huì)顯著降低其生物利用度和口服吸收率。因此，為達(dá)到最大口服吸收率，須空腹服用或至少在餐前1小時(shí)或餐后2-3小時(shí)服用。

【普樂(lè)可復(fù)藥物過(guò)量】
藥物過(guò)量方面的經(jīng)驗(yàn)有限。早期臨床經(jīng)驗(yàn)表明，藥物過(guò)量的癥狀（初始劑量是目前推薦劑量的2-3倍）可能包括腎、神經(jīng)及心臟方面疾病、糖耐量異常、高血壓及電解質(zhì)紊亂（高鉀血癥）。免疫抑制過(guò)度會(huì)增加嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)。肝功能對(duì)術(shù)前及術(shù)后藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)均有明顯影響，對(duì)肝移植失敗及用過(guò)其他免疫抑制劑轉(zhuǎn)而再用普樂(lè)可復(fù)的患者，必須密切監(jiān)測(cè)，以避免發(fā)生藥物過(guò)量。普樂(lè)可復(fù)尚無(wú)特定的解毒劑。若發(fā)生藥物過(guò)量，應(yīng)采用一般支持療法及對(duì)癥治療。由于其水溶性差且與血漿蛋白及紅細(xì)胞廣泛結(jié)合，普樂(lè)可復(fù)不能由血液透析而清除。對(duì)于個(gè)別血漿濃度極高的患者，有報(bào)道滲透及透析能顯著降低普樂(lè)可復(fù)的血濃度，對(duì)于口服過(guò)量者，洗胃及使用吸附劑（如活性碳）可能會(huì)有所幫助。