【怡諾思適應癥】
怡諾思用于治療抑郁癥（包括伴有焦慮的抑郁癥）及廣泛性焦慮障礙。
【怡諾思用法用量】
怡諾思應該在早晨或晚間一個相對固定時間和食物同時服用，每日一次。膠囊應該整體服下避免分開、壓碎、咀嚼或溶解后服用，也可以仔細打開膠囊將內(nèi)容物放于一勺蘋果醬中，這個藥物/食物的混合物應不嚼很快咽下，接著喝一杯水保證完全服下。初始治療抑郁癥對于多數(shù)患者，推薦怡諾思的起始劑量為每天75mg，每天一次服藥。對于某些首發(fā)患者，可能需要以每天37.5mg的劑量起始治療4～7天。對于每天75mg治療無效的患者，加量至最高每天225mg可能有效。建議加量時，以75mg為加量幅度，加量間隔4天以上。在臨床研究中，允許在2周以上的時間進行藥物的滴定，平均劑量約為每天140～180mg（見[臨床試驗]）。目前尚缺乏超過每天225mg的臨床安全有效性數(shù)據(jù)（見[注意事項]用于有伴發(fā)疾病的患者）廣泛性焦慮障礙對于多數(shù)患者，推薦的起始劑量為每天75mg，每天一次服藥。對于某些首發(fā)患者，可能需要以每天37.5mg的劑量起始治療4～7天。對于每天75mg治療無效的患者，加量至最高每天225mg可能有效。建議加量時，以75mg為加量幅度，加量間隔4天以上。從鹽酸文拉法辛速釋片換用緩釋膠囊當前應用鹽酸文拉法辛速釋片治療的抑郁癥患者可以換用每天治療劑量幾乎等同的緩釋膠囊，如服用37.5mg文拉法辛每天兩次，可換用75mg的緩釋膠囊每天一次。必要時需要根據(jù)患者的個體情況進行調(diào)整。特殊人群孕期后3個月的孕婦在孕7個月以后暴露于怡諾思、其它5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）的新生兒，其需要呼吸支持、胃管喂養(yǎng)和延長住院等并發(fā)癥的發(fā)生率增加（見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。在孕期的后3個月使用怡諾思時醫(yī)生應仔細權(quán)衡利弊，需要考慮減量。肝功能不全患者肝硬化和輕度至中度肝功能不全的患者與健康者相比，文拉法辛和Ο-去甲基文拉法辛（ODV）的清除半衰期延長、清除率下降（見[藥代動力學]），對于輕度至中度肝功能不全的患者每日總劑量必須減少50％。對于有些患者，有必要將劑量減少50％以上。肝硬化患者的藥物清除率有較大個體差異，建議個體化用藥。腎功能不全患者腎功能不全患者（GFR=10～70mL/min）與健康者相比，文拉法辛的清除率下降、文拉法辛和ODV的清除半衰期延長（見[藥代動力學]），每天總劑量必須減少25％～50％。接受透析治療的患者，每日總劑量必須減少50％。腎功能不全患者的藥物清除率有較大個體差異，建議個體化用藥。兒童尚無18歲以下兒童和青少年患者使用怡諾思的安全有效性數(shù)據(jù)。老年患者老年患者無需因為年齡調(diào)整劑量。然而如同用于抑郁癥和GAD的其它藥物，老年患者用藥應謹慎，劑量應個體化，如果需要增加劑量，應仔細監(jiān)測患者情況。維持治療尚無肯定的臨床研究證據(jù)表明怡諾思治療抑郁癥和GAD時需要治療多長時間。一般認為在抑郁癥的急性期癥狀治療有效后，需要繼續(xù)服藥鞏固治療數(shù)月或更長時間。在1項研究中，怡諾思治療8周有效的患者，隨機分入安慰劑治療組或與先前怡諾思治療劑量相同的治療組（每天上午75、150或225mg），維持治療26周，試驗結(jié)果證實了怡諾思的維持療效。尚無肯定的臨床研究證據(jù)表明怡諾思維持治療的劑量是否應等于初始治療的有效劑量。怡諾思在為期6個月的臨床研究中顯示對于GAD患者治療有效。在治療中應定期評估治療有效的GAD患者繼續(xù)用藥的必要性停藥和怡諾思、其它SNRIs和SSRIs停藥相關(guān)的癥狀已有報告（見[注意事項]）。當患者停藥時應注意監(jiān)測這些癥狀，建議逐漸減量，勿突然停藥。如果使用文拉法辛超過6周，建議逐漸減量時間至少2周。如果在減藥或停藥過程中出現(xiàn)不能耐受的反應，可以考慮恢復至先前的處方劑量，之后可以再以更慢的速度減量。在怡諾思的臨床研究中常以每1周減少日劑量75mg逐漸減量。臨床上可依據(jù)劑量、療程和患者個體差異決定逐漸減量的時間。與單胺氧化酶抑制劑（MAOI）換用至少停用MAOI14天以后才能開始使用怡諾思，至少停用怡諾思7天以后才能開始MAOI的治療（見[禁忌]和[注意事項]-警告）。
【怡諾思注意事項】
警告：臨床癥狀的惡化和自殺風險患有抑郁癥的成年和兒童患者，無論是否服用抗抑郁藥物，他們的抑郁癥都有可能惡化，并有可能出現(xiàn)自殺意念和自殺行為以及行為異常變化，這種風險一直會持續(xù)到病情發(fā)生明顯緩解時為止。已知抑郁和某些精神障礙與自殺風險有關(guān)，并且這些精神障礙本身為自殺的最強的預兆。然而，長期以來一直有這些的擔憂：在某些患者治療早期，抗抑郁藥物可能對誘導抑郁癥狀惡化，以及產(chǎn)生自殺意念、行為中起著作用。抗抑郁藥物（SSRIs和其他）短期安慰劑對照研究匯總分析顯示，在患有抑郁癥（MDD）和其它精神障礙的兒童、青少年和青年（18-24歲）中，與安慰劑相比，抗抑郁藥物增加了產(chǎn)生自殺想法和實施自殺行為（自殺意念、行為）的風險。但短期的臨床試驗沒有顯示，在年齡大于24歲的成年人中，與安慰劑相比，使用抗抑郁藥物會增加自殺意念、行為的風險；在年齡65歲及以上的成年人中，使用抗抑郁藥物后，自殺意念、行為的風險有所降低。在患有抑郁癥、強迫癥（OCD）或其它精神障礙的兒童和青少年中進行的安慰劑對照試驗（共計24項短期臨床試驗，9種抗抑郁藥物，包括愈4400例患者）和在患有抑郁癥或其它精神障礙的成年患者中進行的安慰劑對照試驗（共計295項短期臨床試驗[中位持續(xù)時間為2個月]，11種抗抑郁藥物，愈77000例患者），各種藥物引起的自殺意念、行為的風險有很大的差異，但是大部分的藥物研究顯現(xiàn)出較年輕患者自殺意念、行為風險增加的趨勢。在各個不同的適應癥中，自殺意念、行為的絕對風險不同，在抑郁癥中的絕對風險最高。雖然在各個適應癥中的絕對風險有所不同（藥物和安慰劑相比），但是，在不同適應癥的年齡層中的風險相對穩(wěn)定。表1提供了風險差異（每1000名患者中藥物和安慰劑治療產(chǎn)生的自殺意念、行為風險差異的例數(shù)）。在兒童臨床試驗中沒有自殺事件發(fā)生。在成人臨床試驗中有自殺事件的發(fā)生，但是發(fā)生的數(shù)量不足以對藥物在自殺中的影響做出結(jié)論。自殺意念、行為的風險在長期用藥過程中（如幾個月后）是否會延續(xù)尚不可知。但是，從在成年抑郁癥患者中進行的安慰劑對照的維持治療臨床試驗的證據(jù)充分顯示，使用抗抑郁藥物可以延緩抑郁癥的復發(fā)。無論治療哪種適應癥，對接受抗抑郁藥物治療的所有患者，都應當適當監(jiān)察和密切觀察其臨床癥狀惡化、自殺傾向以及行為變化異常情況。尤其在藥物最初治療的數(shù)月內(nèi)，及增加或減少劑量的時候。用抗抑郁藥物治療患有抑郁癥、其它精神病性或非精神病性障礙的成年和兒童患者時，可以出現(xiàn)下列癥狀：焦慮、激越、驚恐發(fā)作、失眠、易激惹、敵意、攻擊性、沖動、靜坐不能（精神運動性不安）以及輕躁狂和躁狂。雖然尚未建立這些癥狀的出現(xiàn)與抑郁癥的惡化和／或自殺沖動的產(chǎn)生之間的因果關(guān)系，但注意到了這些癥狀的出現(xiàn)可能是產(chǎn)生自殺傾向的先兆。當患者的抑郁癥狀持續(xù)惡化，出現(xiàn)自殺傾向，或出現(xiàn)可能是抑郁癥狀惡化或自殺傾向的先兆癥狀時，應當仔細考慮包括可能中止藥物治療在內(nèi)的治療方案調(diào)整。如果這些癥狀是嚴重的、突發(fā)的、或與患者當前癥狀不符合時更應如此。如果決定中止治療，劑量應當盡快遞減，但需意識到突然停藥可能會引起某些癥狀（參見[注意事項]和[用法用量]，停止怡諾思治療中的風險描述）。用抗抑郁藥物治療患有抑郁癥或其它精神病性或非精神病性障礙的兒童患者時，應當提醒家屬以及看護者有必要監(jiān)察患者是否出現(xiàn)激越、易激惹、行為異常變化、其它以上提及的癥狀以及出現(xiàn)自殺傾向的情況，一旦出現(xiàn)，立即向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士匯報這些癥狀。家屬以及看護者應當每天對患者進行以上監(jiān)察。使用怡諾思時，處方應當從最小量開始，并配合良好的患者管理，以減少過量用藥的危險。雙相情感障礙患者的篩查：抑郁發(fā)作可能是雙相情感障礙的初期表現(xiàn)。一般認為（雖然未通過對照試驗明確），單用抗抑郁藥物治療這類發(fā)作可能增加具有雙相情感障礙危險患者的混合型／躁狂發(fā)作的可能性。尚不明確以上提及的癥狀是否意味著可能出現(xiàn)這種轉(zhuǎn)變。然而，在用抗抑郁藥物開始治療之前，應當對有抑郁癥狀的患者進行充分的篩查，以確定他們是否具有雙相情感障礙的危險；該篩查應當包括自殺家族史，雙相情感障礙和抑郁癥家族史在內(nèi)詳細的精神病史。應當注意怡諾思未經(jīng)批準用于治療雙相情感障礙的抑郁發(fā)作。對使用文拉法辛的所有患者應當給予適當監(jiān)測和密切觀察臨床癥狀惡化和自殺行為，應當提醒患者、家人以及看護者警惕患者是否出現(xiàn)焦慮、激越、驚恐發(fā)作、失眠、易激惹、敵意、攻擊性、沖動、靜坐不能（精神運動性不安）、輕躁狂、躁狂、其它行為異常變化、抑郁癥狀惡化以及出現(xiàn)自殺傾向的情況，尤其在開始治療或者是改變劑量或改變劑量方案期間。必須考慮可能存在自殺企圖的風險，尤其對抑郁癥患者，應當給予最小包裝量（即盒數(shù)）的藥物，同時對患者進行有效管理，以減少過量的風險（見[兒童用藥]和[不良反應]）。已知自殺行為預示著抑郁癥和其他某些精神疾病的風險，反之這些疾病本身也是自殺的高危因素。匯總分析短期、安慰劑對照試驗顯示治療抑郁癥和其他精神疾病時，抗抑郁藥物（SSRIs和其它）會增加兒童、青少年和青年（18-24歲）的自殺風險。短期的對照試驗研究未顯示在24歲以上的成人中使用抗抑郁藥物，自殺的風險與安慰劑相比有所增加。在65歲及以上的成人中使用抗抑郁藥物，自殺的風險與安慰劑相比有所減少。類似其它5-羥色胺能藥物，使用文拉法辛治療尤其是在合并使用其它作用于5-羥色胺遞質(zhì)系統(tǒng)的藥物（包括曲坦，SSRIs、其他SNRIs，苯丙胺、鋰鹽，西布曲明，芬太尼和其類似物，曲馬多，美沙芬，哌替啶，美沙酮，噴他佐辛，或圣約翰草）、或可能損害5-羥色胺代謝的藥物（如MAOIs，包括利奈唑胺[一種抗生素，是可逆性、非選擇性的MAOI]和亞甲藍）或抗精神病藥或其他多巴胺拮抗劑時，可能會發(fā)生潛在威脅生命的5-羥色胺綜合征或神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征（NMS）樣反應。5-羥色胺綜合征可能包括精神狀態(tài)改變（例如：激越、幻覺和昏迷）、自主神經(jīng)不穩(wěn)定（例如：心動過速、血壓不穩(wěn)和體溫過高）、神經(jīng)肌肉失常（例如：反射亢進、平衡失調(diào)）和/或胃腸道反應（例如：惡心、嘔吐和腹瀉）。5-羥色胺綜合征最嚴重的表現(xiàn)形式和NMS相似，包括體溫過高、肌僵硬、伴有可能生命體征快速波動的自主神經(jīng)不穩(wěn)定和精神狀態(tài)改變。（見[藥物相互作用]-5-羥色胺綜合征）。如果臨床上有合理需要，要合并使用文拉法辛和其他能影響5-羥色胺能和/或多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的藥物，建議仔細觀察病人，尤其在治療初始和劑量增加階段。不建議合并使用文拉法辛和5-羥色胺前體（如：色氨酸補充劑）。與單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）潛在的相互作用如果停用MAOIs不久后開始文拉法辛治療，或停用文拉法辛不久就開始MAOIs治療，可能會發(fā)生不良反應、有時甚至是嚴重不良反應。這些不良反應包括震顫、肌痙攣、多汗、惡心、嘔吐、潮紅、頭暈、伴有類似于惡性綜合征的體溫過高、癲癇發(fā)作、以至死亡。已有關(guān)于藥理作用類似于怡諾思的其它抗抑郁藥合并MAOIs產(chǎn)生嚴重、甚至致死性的不良反應報告。如MAOIs合并SSRIs類藥物，這些不良反應還包括：體溫過高、強直、肌痙攣和生命體征不穩(wěn)定、精神狀態(tài)的改變（包括極度的激越，逐漸進展為譫妄和昏迷）。有報告在三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）合并MAOIs治療的一些病例中出現(xiàn)惡性綜合征（嚴重體溫過高、癲癇發(fā)作），有時可以致命。在停用TCAs后很快使用MAOIs治療的患者中也有類似報告。尚無合并使用文拉法辛和MAOIs的人體和動物研究，因為文拉法辛同時抑制是去甲腎上腺素和5-HT的再攝取，因此怡諾思不能與MAOIs同時服用，在至少停用MAOIs14天后，才能使用怡諾思，或者至少停用怡諾思7天后，才能使用MAOIs。5-羥色胺綜合征類似其它5-羥色胺能藥物，使用文拉法辛治療時，可能發(fā)生5-羥色胺綜合征（一種有潛在生命威脅的情況），尤其是在與其它可能作用于5-羥色胺遞質(zhì)系統(tǒng)的藥物合用時（包括曲坦，SSRIs、SNRIs，鋰鹽、西布曲明、圣約翰草[金絲桃屬植物提取物]，芬太尼及其類似物，曲馬多，美沙芬，他噴他多，哌替啶，美沙酮，噴他佐辛，三環(huán)類抗抑郁藥，色氨酸和丁螺環(huán)酮），與損害5-羥色胺代謝的藥物包括MAOIs，例如亞甲藍合用時，與5-羥色胺前體物質(zhì)（如：色氨酸補充劑）合用時，與抗精神病藥物或與其他多巴胺拮抗劑合用時。5-羥色胺綜合征可能包括精神狀態(tài)的改變（例如，激越、幻覺、譫妄、昏迷）、自主神經(jīng)不穩(wěn)定（例如，心動過速、血壓不穩(wěn)、體溫過高、發(fā)汗、潮紅和頭暈）、神經(jīng)肌肉系統(tǒng)失調(diào)（例如，震顫、強直、肌陣攣、反射亢進、動作失調(diào)）、癲癇發(fā)作和胃腸道癥狀（例如，惡心、嘔吐、腹瀉）。最嚴重的5-羥色胺綜合征與抗精神病藥物惡性綜合征的表現(xiàn)相似，包括體溫過高、肌肉強直、自主神經(jīng)不穩(wěn)定可能伴有生命體征的快速波動，以及精神狀態(tài)的改變。（見[藥物相互作用]）。禁止怡諾思與MAOIs（用于治療精神疾病）合用。正在接受利奈唑胺或靜脈用亞甲藍等MAOI治療的患者也不應開始使用文拉法辛。所有報告中亞甲藍的給藥途徑均為1mg/kg至8mg/kg劑量范圍內(nèi)的靜脈給藥。沒有報告采用其他途徑（例如口服片劑或局部組織注射）或較低劑量給予亞甲藍。在某些情況下，正在服用文拉法辛的患者可能必須接受利奈唑胺或靜脈用亞甲藍等MAOI治療。在開始MAOI治療之前應先停用文拉法辛（見[禁忌]和[注意事項]-警告，與單胺氧化酶抑制劑（MAOIS）潛在的相互作用）。如果臨床上有合理需要，要合并使用文拉法辛和某種SSRI、SNRI或其他血清素能藥物（例如曲普坦類藥物、三環(huán)類抗抑郁藥、米氮平、芬太尼、鋰鹽、曲馬多、丁螺環(huán)酮、色氨酸和圣約翰草），建議密切觀察患者情況，尤其在治療初期和增加劑量時（見[藥物相互作用]）。不推薦合并使用文拉法辛和5-羥色胺前體物質(zhì)（如：色氨酸補充劑）（見[藥物相互作用]）。當上述事件發(fā)生時，必須立即停用文拉法辛及任何合并使用的血清素能藥物，并開始對癥支持治療。閉角型青光眼對于解剖結(jié)構(gòu)中房角狹窄的、未進行明確的虹膜切除術(shù)的患者，使用多種抗抑郁藥物（包括怡諾思）后出現(xiàn)的瞳孔擴大可能會引起房角關(guān)閉所致的青光眼發(fā)作。持續(xù)性高血壓文拉法辛的治療與部分患者持續(xù)的血壓升高有關(guān)（定義為臥位舒張壓（SDBP）≥90mmHg，并且連續(xù)3次血壓監(jiān)測高于基線血壓10mmHg，見表2）。在對符合持續(xù)性高血壓標準的服用文拉法辛（速釋）患者分析顯示，使用文拉法辛（速釋）發(fā)生持續(xù)性高血壓的發(fā)生率與劑量增加有關(guān)（見表3）。為了充分評價在高劑量下的血壓持續(xù)性升高的發(fā)生率，進行了接受平均劑量大于300mg/天怡諾思的研究，但病例數(shù)較少。上市前怡諾思治療抑郁癥患者的研究中，有0.7％(5/705)的患者由于血壓的升高而中止治療，其中大部分患者是中度的血壓升高（SDBP升高12到16mmHg）。在治療GAD的2項研究中，在8周或6個月的隨訪期內(nèi)分別有0.7％(10/1381)和1.3％(7/535)的患者由于血壓的升高而中止，其中大部分患者是中度的血壓升高（8周時SDBP升高12到25mmHg，6個月時升高8到28mmHg）。持續(xù)的SDBP升高會產(chǎn)生不利的后果，在上市后的研究中，有報告需要立刻治療的高血壓發(fā)生，在使用文拉法辛進行治療前，必須對已有的高血壓進行控制。推薦在使用怡諾思治療的患者中應定期監(jiān)測血壓。對于使用文拉法辛治療后出現(xiàn)持續(xù)性血壓升高的患者，應考慮減藥或停止治療。收縮壓和舒張壓升高在安慰劑對照的上市前研究中，平均血壓的變化見表4仰臥位收縮壓和舒張壓的平均變化。在不同的適應癥間，在怡諾思治療的患者中證實仰臥位收縮和舒張壓與劑量的增加相關(guān)。在抑郁癥和廣泛性焦慮障礙的所有臨床試驗間，接受怡諾思治療的患者仰臥位舒張壓升高≥15mmHg的占1.4％（舒張壓≥105mmHg），而安慰劑為0.9％。同樣的接受怡諾思治療的患者仰臥位收縮壓升高≥20mmHg的占1％（收縮壓≥180mmHg），而安慰劑為0.3％。一般注意事項：停用怡諾思對于使用文拉法辛治療的患者停藥時應系統(tǒng)評估其停藥癥狀，包括文拉法辛治療GAD的臨床研究的前瞻性分析和治療抑郁癥的回顧性調(diào)查的結(jié)果。當患者突然的停藥或高劑量藥物減少時會出現(xiàn)一些新的癥狀，出現(xiàn)的頻率隨著藥物的劑量和治療時間的增加而增高。報告的癥狀包括：激越、厭食、焦慮、意識模糊、協(xié)調(diào)和平衡障礙、腹瀉、頭暈、口干、情緒煩躁、肌束震顫、疲勞、頭痛、輕躁狂、失眠、惡心、神經(jīng)質(zhì)、惡夢、感覺異常（電擊樣感覺）、嗜睡、出汗、震顫、眩暈和嘔吐。在怡諾思、其它SNRIs和SSRIs上市后陸續(xù)有一些停藥后不良事件自發(fā)的報告，尤其在突然停藥時常可見：情緒煩躁、易激惹、激越、頭暈、感覺異常（如電擊感）、焦慮、意識模糊、頭痛、昏睡、情緒不穩(wěn)定、失眠、輕躁狂、耳鳴和癲癇發(fā)作等。以上表現(xiàn)一般為自限性，也有嚴重停藥反應的報告。當患者停用怡諾思時，應注意監(jiān)測這些可能出現(xiàn)的停藥癥狀。推薦任一劑型的文拉法辛均應逐漸減量，避免突然停藥，并且對患者進行監(jiān)控。如果在減藥和停藥過程中出現(xiàn)難以耐受的癥狀時，可以考慮恢復至先前治療劑量，隨后醫(yī)生再以更慢的速度減量（見[用法用量]）。失眠和神經(jīng)質(zhì)在怡諾思短期治療抑郁癥和GAD時，與安慰劑相比，常引起失眠和神經(jīng)質(zhì)。在使用怡諾思治療抑郁癥時，患者分別由于失眠和神經(jīng)質(zhì)導致停藥的發(fā)生率均為0.9％。在怡諾思治療GAD的研究中，在治療8周以上的患者中由于失眠和神經(jīng)質(zhì)導致停藥的發(fā)生率分別為3％和2％，在治療6個月以上的患者中分別為2％和0.7％。體重的變化成年患者：臨床研究顯示有7％接受怡諾思和2％接受安慰劑治療的抑郁癥患者體重下降超過5％。因為體重下降而停藥的患者比例為0.1％。在與安慰劑對照治療GAD的研究中，6個月后怡諾思組和安慰劑組分別有3％和1％的患者體重下降超過7％。隨訪至8周時有0.3％服用怡諾思的GAD患者因為體重下降停藥。文拉法辛合并減肥藥（如芬特明）的療效和安全性尚未明確，建議不合并使用文拉法辛和減肥藥。文拉法辛也未批準單獨或合并用于降低體重的治療。兒童患者：兒童患者接受怡諾思治療有體重下降的報告。對于4項怡諾思雙盲、安慰劑對照可變劑量治療抑郁癥為期8周的臨床研究的匯總分析顯示，怡諾思治療的患者體重平均下降0.45kg(n=333),安慰劑組患者的體重下降為0.77kg（n=333）。在抑郁癥和GAD的患者的治療中，怡諾思與安慰劑相比有更多患者體重下降至少達到3.5％（怡諾思組的18％比安慰劑組的3.6％，p<0.001）。因治療而引起的厭食癥狀對患者體重下降的影響可能更廣，難以評價（見[注意事項]-食欲的變化）。在一項開放的兒童和青少年接受怡諾思6個月治療抑郁癥的研究中，評價藥物長期治療的風險。結(jié)果顯示，用怡諾思的兒童和青少年體重的增加少于那些年齡和性別匹配的兒童和青少年的預期體重增加值。這種差異在兒童中（<12歲）比在青少年中（>12歲）更為明顯。身高的變化兒童患者：在8周的安慰劑對照治療GAD的研究中，怡諾思治療的患者（年齡6～17歲）的身高平均增加0.3cm（n=132），安慰劑組平均增加1.0cm(n=132)，p=0.041。這種身高增加的差異在低于12歲的患者中更為明顯。在為期8周安慰劑對照治療抑郁癥的研究中，怡諾思治療的患者的身高平均增加0.8cm(n=146)，安慰劑組為0.7cm（n=147）。在1項6個月的抑郁癥開放研究中，接受治療的兒童和青少年身高增長，但低于其基于年齡和性別相匹配的預期值，年齡<12歲的兒童的這種實際身高與預期身高的差異更大。食欲的變化成年患者：通過對短程、雙盲和安慰劑對照治療抑郁癥的研究的匯總分析，怡諾思治療組比安慰劑組有更多的患者出現(xiàn)厭食，分別達到8％和4％。治療抑郁癥的過程中有1％的患者因為厭食停用怡諾思。通過對短程、雙盲和安慰劑對照治療GAD的研究的匯總分析，在怡諾思治療組比安慰劑組有更多的患者出現(xiàn)厭食，分別達到8％和2％，在8周的治療期內(nèi)，有0.9％的GAD患者因為厭食停用怡諾思。兒童患者：怡諾思和安慰劑對照治療的GAD抑郁癥的兒童患者中也出現(xiàn)厭食，有10％的年齡在6～17歲的患者服用怡諾思過程出現(xiàn)厭食，安慰劑組為3％。沒有患者因為厭食和體重下降而停用怡諾思。誘發(fā)躁狂/輕躁狂上市前的臨床研究顯示：用于治療抑郁癥時，有0.3％的服用怡諾思的患者出現(xiàn)躁狂或輕躁狂，安慰劑組為0％；用于治療GAD時，服用怡諾思的患者無一出現(xiàn)躁狂或輕躁狂，安慰劑組躁狂或輕躁狂發(fā)生率為0.2％。在所有的文拉法辛（速釋）治療抑郁癥的研究中，服用文拉法辛的患者中有0.5％發(fā)生躁狂或輕躁狂，而安慰劑組卻未發(fā)生。據(jù)報告已上市的抗抑郁藥物（包括文拉法辛）治療抑郁癥時也有少數(shù)的患者出現(xiàn)躁狂或輕躁狂。和所有的抗抑郁藥物一樣，怡諾思慎用于有雙相情感障礙病史或家族史的患者。攻擊性行為較小比例的曾經(jīng)接受抗抑郁藥物治療（包括文拉法辛的治療，降低劑量和中斷治療）的患者可能發(fā)生攻擊性行為。與使用其它抗抑郁藥物類似，對于具有攻擊性傾向病史的患者使用文拉法辛需要謹慎。低鈉血癥通常在低血容量或者脫水患者中，使用SSRIs和SNRIs藥物包括文拉法辛時可能發(fā)生低鈉血癥和/或抗利尿激素分泌異常綜合征。老年患者、服用利尿劑的患者和由于其他原因?qū)е碌牡脱�容量者，有較大的風險出現(xiàn)低鈉血癥。在大多數(shù)情況下，低鈉血癥是由于抗利尿素分泌異常綜合征（SIADH）引起的。有病例報告血清鈉低于110mmol/L。對于出現(xiàn)低鈉血癥癥狀的患者應考慮停用怡諾思，并且采取合適的醫(yī)學干預措施。低鈉血癥的癥狀包括頭痛、思想集中困難、記憶損傷、意識模糊、虛弱、可能導致跌倒的搖擺不定。嚴重或急性的癥狀包括幻覺、暈厥、癲癇發(fā)作、昏迷、呼吸停止和死亡。驚厥如同其它抗抑郁藥，文拉法辛曾引起驚厥。有驚厥史的患者應慎用。癲癇發(fā)作在上市前的臨床研究中，所有的705例接受怡諾思治療的抑郁癥患者和1381例GAD患者中沒有出現(xiàn)癲癇發(fā)作。在所有的文拉法辛（速釋）上市前研究中，在接受不同劑量文拉法辛治療的患者中有0.3％（8/3082）出現(xiàn)癲癇發(fā)作。和其它抗抑郁藥物一樣，怡諾思應慎用于有癲癇發(fā)作病史的患者，當患者癲癇發(fā)作時應停藥。異常出血SSRIs和SNRIs，包括怡諾思，可能增加出血事件發(fā)生的風險，包括瘀斑、血腫、鼻衄、瘀點、胃腸道出血和危及生命的出血。與阿司匹林、非甾體類的抗炎藥、華法令和其它抗凝藥或已知可影響血小板功能的其他藥物合并使用可能會增加該風險。病例報告和流行病學研究（病例對照和組群設計）已經(jīng)證明干擾5-羥色胺再攝取的藥物與胃腸道出血的相關(guān)性。與使用SSRIs和SNRIs藥物相關(guān)的出血事件包括瘀斑、血腫、鼻衄、瘀點和有生命危險的出血。在使用文法拉辛的病人中出血的風險可能增加。當怡諾思與非甾體性抗炎藥、阿司匹林或其他任何影響凝血的藥合用時，應告誡患者這具有異常出血風險。抑制5-羥色胺再攝取的藥物可導致血小板聚集的異常。已有報告服用文拉法辛后出現(xiàn)異常出血，包括皮膚及粘膜出血，胃腸道出血和威脅生命的出血。因此，和其它5-羥色胺再攝取抑制劑一樣，有出血傾向的患者，包括使用抗凝藥及血小板抑制劑的患者應慎用文拉法辛。血清膽固醇的升高在為期3個月以上的安慰劑對照研究中，接受文拉法辛治療的患者中有5.3％出現(xiàn)有臨床意義的血清膽固醇的升高，安慰劑組為0％。在長期治療的患者中應監(jiān)測血清膽固醇水平。間質(zhì)性肺病和嗜酸細胞性肺炎與使用文拉法辛治療相關(guān)的間質(zhì)性肺病和嗜酸細胞性肺炎鮮有報告。在有進行性呼吸困難、咳嗽或胸部不適癥狀的文拉法辛使用患者應該考慮這些不良事件的可能性，應該對這些患者立刻進行醫(yī)學評估，并且考慮停止使用文拉法辛治療。用于有伴發(fā)疾病的患者在上市前，文拉法辛用于伴發(fā)軀體疾病患者的經(jīng)驗有限。怡諾思用于伴有軀體疾病的患者可能會影響血液動力學和代謝，處方時需加以注意。某些使用文拉法辛的患者據(jù)報告可發(fā)生劑量相關(guān)性的血壓升高。在上市后的臨床經(jīng)驗中，有報告需要立即治療的血壓升高的病例。因此使用文拉法辛的患者建議監(jiān)測血壓。在進行文拉法辛治療前，應該對先前存在的高血壓進行控制。那些原有基礎疾病會因血壓升高而惡化的患者應謹慎。對于近期心肌梗塞或不穩(wěn)定心臟疾病史的患者，尚缺乏應用文拉法辛的經(jīng)驗，故難以進行評價。因此這些患者應慎用該藥。在上市前研究時有這些疾病的患者均已被剔除。在治療抑郁癥為期8～12周的雙盲、安慰劑對照的研究中，有275例服用怡諾思的患者和220例服用安慰劑的患者，在1項8周雙盲、安慰劑對照治療GAD的研究中服用怡諾思的610例患者和服用安慰劑的298例患者中，通過分析上述患者的心電圖，發(fā)現(xiàn)采用怡諾思治療和安慰劑組的抑郁癥患者QT間期（QTc）與基線相比有所延長（服用怡諾思者延長4.7msec，安慰劑組患者縮短1.9msec），采用怡諾思治療和安慰劑組GAD患者QT間期（QTc）與基線相比無明顯變化。在這些研究中，對于抑郁癥的治療，接受怡諾思治療的患者的心率相對于基線的變化明顯高于安慰劑組（怡諾思組平均增加4次/分鐘，安慰劑組為1次/分鐘）。治療GAD的研究中，接受怡諾思治療的患者的心率相對于基線的變化明顯高于安慰劑組（怡諾思組平均增加3次/分鐘，安慰劑組無變化）。在1項可變劑量的研究中，當文拉法辛（速釋）的劑量達到200～375mg/天，平均劑量高于300mg/天時，服用文拉法辛的患者的心率平均增加8.5次/分鐘，而安慰劑組平均增加1.7次/分鐘。因為文拉法辛有加快心率的可能，應注意可能由于心率增加會危及伴有潛在疾病（如甲狀腺功能亢進、心力衰竭或近期的心肌梗塞）的患者的安全，尤其在服用高劑量文拉法辛情況下時。因此，對于可能由于心率加快而影響健康狀況的患者應慎用該藥。在一項為期4-6周雙盲、安慰劑對照的臨床試驗中，對其中769例服用文拉法辛（速釋）患者的心電圖評估顯示，試驗引起的傳導異常發(fā)生率與安慰劑相比沒有異常。在文拉法辛上市后使用過程中，已有QTc延長，尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(TdP)，室性心動過速和猝死的病例報告。大部分報告與用藥過量有關(guān)，或發(fā)生在存在其它QTc延長/TdP危險因素的患者中。對有嚴重心律失常或QTc延長的高風險因素患者開處文拉法辛時，應考慮風險收益比（見[藥理毒理]）。在腎功能不全（GFR=10到70mL/min）和肝硬化的患者中，由于文拉法辛及其代謝產(chǎn)物的清除率減低，消除半衰期延長，因此應使用較小的劑量（見[用法用量]），怡諾思和其它抗抑郁藥一樣，對這些患者應慎用。性功能障礙SNRIs可能會引起性功能障礙的癥狀。已有報告顯示，長期的性功能障礙癥狀在停用SNRIs后仍然持續(xù)。靜坐不能/精神運動性不安使用文拉法辛時可出現(xiàn)靜坐不能，其特征表現(xiàn)為主觀性的、不愉快的或令人苦惱的坐立不安，需要來回走動，并且常常伴無法靜坐或安靜站立。可能發(fā)生于治療的前幾周內(nèi)。如果患者發(fā)生了這些癥狀，增加劑量可能有害。口干10％應用文拉法辛的患者報告口干。這可能會增加齲齒風險，應建議患者注重口腔衛(wèi)生。糖尿病糖尿病患者應用SSRI或文拉法辛，可能會影響目前的血糖水平。所以，可能需要調(diào)整胰島素和/或其他抗糖尿病口服藥物的劑量。患者用藥信息醫(yī)生或其他醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士應當告知患者、他們的家屬和他們的看護人有關(guān)使用怡諾思治療的利益和風險，并且告知他們正確的用藥方法。應建議患者關(guān)注以下內(nèi)容，并要求他們在服用怡諾思時出現(xiàn)這些情況時及時通知醫(yī)生。臨床癥狀的惡化及自殺風險：應當鼓勵患者、他們的家屬和他們的看護者警惕下列癥狀的發(fā)生：焦慮、激越、驚恐發(fā)作、失眠、易激惹、敵意、攻擊性、沖動、靜坐不能（精神運動性不安）、輕躁狂、躁狂、其它行為異常變化、抑郁癥狀惡化、自殺意念、尤其是在使用抗抑郁藥物治療的早期和增加或減少劑量時。由于這些變化可能是突發(fā)的，因此應當建議患者的家屬和看護人每天都查找這些癥狀是否出現(xiàn)，應當向患者的醫(yī)生或醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士報告這些癥狀，尤其是出現(xiàn)嚴重的、突發(fā)的或不同于患者主訴的癥狀。因為這些癥狀可能增加自殺意念和行為的發(fā)生率，有密切監(jiān)察和改變藥物治療的必要。對認知和運動功能的妨礙雖然文拉法辛不影響健康志愿者的精神運動性、認知或復雜行為的執(zhí)行能力，但是任何精神活性藥物可能損害判斷、思維和運動的執(zhí)行能力。因此，在明確文拉法辛不會對他們這些能力帶來負面影響前，患者在駕駛車輛和操縱危險的機器時應謹慎。伴隨用藥因為藥物之間有潛在相互作用的可能，建議患者正在或準備服用任何處方藥或非處方藥（包括草藥和營養(yǎng)補充劑）時通知醫(yī)生。患者應該對怡諾思合并下列藥物引起5-羥色胺綜合征的風險保持謹慎，這些藥物包括曲坦、曲馬朵、苯丙胺、色氨酸補充劑和其他5-羥色胺能的藥物（見[藥物相互作用]）。應告知患者，怡諾思可能導致輕度的瞳孔擴大，而在敏感個體中，可能會引起閉角型青光眼發(fā)作。現(xiàn)有青光眼大多為開角型青光眼，因為閉角型青光眼在確診后可以通過虹膜切除術(shù)治療。開角型青光眼并非閉角型青光眼的風險因素。患者可能希望進行檢查，以確定自己是否是高危的閉角型青光眼，若是則采用預防措施（例如虹膜切除術(shù)）。患者對于怡諾思和非甾體性抗炎藥、阿司匹林、華法令或其他影響血小板凝集的藥物合用時應謹慎，因為這些藥物和影響5-羥色胺再攝取的精神治療藥物合用與出血風險增加相關(guān)（見[注意事項]-一般注意事項，異常出血）。酒精盡管文拉法辛不會增加酒精引起的精神和運動技能的損害，但建議患者服用文拉法辛時應戒酒。過敏反應建議當患者出現(xiàn)皮疹、蕁麻疹和與過敏有關(guān)的表現(xiàn)時通知他們的醫(yī)生。妊娠建議患者在治療期內(nèi)懷孕或準備懷孕時通知她們的醫(yī)生。哺乳患者如果是母乳喂養(yǎng)嬰兒，應通知她們的醫(yī)生。軀體和精神依賴體外研究顯示文拉法辛對阿片受體、苯二氮?受體、苯環(huán)己哌啶（PCP）受體和NMDA受體無親和力。文拉法辛對嚙齒類動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)無興奮作用。在對靈長類動物的研究中，文拉法辛無明顯興奮性和鎮(zhèn)靜方面的濫用傾向。文拉法辛停藥反應有所報告（見[用法用量]）。目前尚無文拉法辛是否存在潛在濫用的系統(tǒng)性臨床研究，其它一些臨床研究中未見覓藥行為。然而對于一個中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）活性藥物而言，上市前臨床研究的經(jīng)驗不能預示藥物上市后有無誤用和/或濫用的可能。故醫(yī)生應仔細評估和密切隨訪有藥物濫用史的患者，以及時發(fā)現(xiàn)他們對文拉法辛的誤用或濫用（如：耐受性增強、藥物的加量和覓藥行為）。
【怡諾思禁忌】
禁用于對鹽酸文拉法辛或任何賦形劑過敏的患者。禁用于同時服用MAOIs的患者：在停用MAOIs后至少14天內(nèi)不得開始使用文拉法辛，對于可逆性單胺氧化酶抑制劑，此間期可相應縮短(參考可逆性單胺氧化酶抑制劑的說明書)；停用文拉法辛至少7天后方可開始以MAOIs進行治療。禁用于正在接受利奈唑胺或靜脈用亞甲藍等MAOI治療的患者，因為這樣會增加5-羥色胺綜合征的風險。
【怡諾思性狀】
怡諾思為硬膠囊，內(nèi)容物為白色至類白色球形小丸。
【怡諾思有效期】
36個月。
【怡諾思批準文號】
75mg：國藥準字HJ20160382150mg：國藥準字HJ20160385
【怡諾思生產(chǎn)企業(yè)】
PfizerIrelandPharmaceuticals