【昕暢適應(yīng)癥】
預(yù)防存在以下一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的成人非瓣膜性房顫患者(NVAF)的卒中和體循環(huán)栓塞（SEE）：
?先前曾有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或體循環(huán)栓塞
?左心室射血分?jǐn)?shù)<40％
?伴有癥狀的心力衰竭，紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級≥2級
?年齡≥75歲
?年齡≥65歲，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血壓
治療急性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及預(yù)防相關(guān)死亡。
預(yù)防復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及相關(guān)死亡。

【昕暢用法用量】
口服，應(yīng)用水整粒吞服，餐時(shí)或餐后服用均可。如果出現(xiàn)胃腸道癥狀，建議隨餐服用昕暢和/或服用質(zhì)子泵抑制劑，例如泮托拉唑。請勿打開膠囊。
預(yù)防存在一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的成人非瓣膜性房顫患者（NVAF）的卒中和SEE（SPAF）:
成人的推薦劑量為每日口服300mg，即每次150mg，每日兩次。應(yīng)維持長期的治療。
治療急性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及預(yù)防相關(guān)死亡:
成人的推薦劑量為每日口服300mg，即每次150mg，每日兩次。應(yīng)在接受至少5天的腸外抗凝劑治療后開始。
預(yù)防復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及相關(guān)死亡:
成人的推薦劑量為每日口服300mg，即每次150mg，每日兩次。
治療急性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）、預(yù)防相關(guān)死亡、預(yù)防復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及相關(guān)死亡：治療持續(xù)時(shí)間應(yīng)在仔細(xì)評估治療獲益與出血風(fēng)險(xiǎn)后根據(jù)個(gè)體情況確定。基于短暫性風(fēng)險(xiǎn)因素（例如最近手術(shù)、創(chuàng)傷、制動(dòng)）應(yīng)進(jìn)行短期治療（至少3個(gè)月），基于永久性風(fēng)險(xiǎn)因素或特發(fā)性DVT或PE應(yīng)進(jìn)行長期治療。
SPAF，DVT/PE患者的劑量調(diào)整：
對于下列患者，昕暢的推薦劑量為每日口服220mg，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次：
●80歲及以上年齡的患者
●同時(shí)接受維拉帕米治療的患者
對于下列患者群體，應(yīng)基于患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體評估，選擇昕暢每日300mg或220mg的劑量：
●年齡在75~80歲之間的患者
●中度腎功能受損的患者
●胃炎、食管炎或胃食管反流的患者
●其他出血風(fēng)險(xiǎn)增加的患者
對于DVT/PE，昕暢推薦劑量為每日口服220mg，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次，該劑量基于藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)分析，并未在臨床環(huán)境中進(jìn)行研究。
詳見下文。
老年人（SPAF，DVT/PE）
對于年齡為75~80歲之間的患者應(yīng)采用每日300mg的劑量，即每次150mg，每日兩次。當(dāng)血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)較低而出血風(fēng)險(xiǎn)較高時(shí)，可考慮每日220mg的劑量，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次，由醫(yī)生酌情自行決定。
對于年齡為80歲及以上的患者，因?yàn)槠涑鲅�風(fēng)險(xiǎn)增加，所以應(yīng)采用每日220mg的劑量，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次。
由于腎功能受損在老年人（>75歲）中較為常見，因此在開始昕暢治療前應(yīng)通過計(jì)算肌酐清除率（CrCL）對腎功能進(jìn)行評估，并以此排除重度腎功能受損（即CrCL<30mL/min）的患者。對于采用昕暢治療的患者，在治療過程中，當(dāng)存在腎功能可能出現(xiàn)下降或惡化的臨床狀況時(shí)（如血容量不足、脫水，以及有一些特定的合并用藥），應(yīng)當(dāng)每年至少進(jìn)行一次腎功能評估。
具有出血風(fēng)險(xiǎn)的患者（SPAF，DVT/PE）
對于出血風(fēng)險(xiǎn)增加的患者，應(yīng)進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測（以查看是否出現(xiàn)出血或貧血體征）。在對個(gè)體患者的潛在受益和風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估之后，醫(yī)生可酌情自行決定是否調(diào)整劑量。凝血試驗(yàn)可能有助于確定患者的出血風(fēng)險(xiǎn)增加是否為達(dá)比加群暴露量過大而導(dǎo)致。當(dāng)具有高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者確定為達(dá)比加群暴露量過大時(shí)，推薦采用每日220mg的劑量，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次。若出現(xiàn)臨床相關(guān)性出血應(yīng)中斷治療。
對于胃炎、食管炎或胃食管反流患者，由于其發(fā)生主要胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此應(yīng)考慮每日220mg的劑量，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次。
腎功能受損（SPAF，DVT/PE）在開始昕暢治療前，應(yīng)通過計(jì)算肌酐清除率對腎功能進(jìn)行評估，并以此排除重度腎功能損害的患者（即CrCL<30mL/min）。尚無數(shù)據(jù)支持在重度腎功能損害患者（CrCL<30mL/min）中用藥；不推薦在這些人群中給予昕暢治療（參見*[禁忌]*）。
在治療過程中，當(dāng)存在腎功能可能出現(xiàn)下降或惡化的臨床狀況時(shí)（如血容量不足、脫水，以及有一些特定的合并用藥），應(yīng)當(dāng)對腎功能進(jìn)行評估。
達(dá)比加群可經(jīng)透析清除；臨床試驗(yàn)中的該方法應(yīng)用于臨床的經(jīng)驗(yàn)有限。
對于輕度腎功能受損（CrCL50-≤80mL/min）的患者，不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。
對于中度腎功能受損（CrCL30~50mL/min）的患者，推薦的昕暢劑量為300mg，即每次150mg，每日兩次。然而，對于高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)考慮將昕暢劑量減為220mg，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次。建議對腎功能受損患者進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測。體重（SPAF，DVT/PE）基于現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)和動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，無需進(jìn)行劑量調(diào)整，但是對于體重<50kg的患者建議進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測。
性別（SPAF，DVT/PE）
基于現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)和動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。
*其他藥物的轉(zhuǎn)換治療*
*從昕暢轉(zhuǎn)換為腸道外抗凝治療*
從昕暢轉(zhuǎn)換為腸道外抗凝治療應(yīng)在昕暢末次給藥12小時(shí)之后進(jìn)行。
從腸道外抗凝治療轉(zhuǎn)換為昕暢治療
應(yīng)在下一次治療時(shí)間前2小時(shí)內(nèi)服用昕暢，如果患者正在接受維持治療（如靜脈給予普通肝素），則應(yīng)在停藥時(shí)服用昕暢。
從維生素K拮抗劑轉(zhuǎn)換為昕暢治療
應(yīng)停用維生素K拮抗劑。當(dāng)INR（凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化比值）<2.0時(shí)，可馬上給予昕暢治療。
*從昕暢轉(zhuǎn)換為維生素K拮抗劑治療*
應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的肌酐清除率決定何時(shí)開始維生素K拮抗劑（VKA）治療：
?當(dāng)CrCL≥50ml/min時(shí)，在昕暢停藥前3天開始給予VKA治療；
?當(dāng)30ml/min≤CrCL＜50ml/min時(shí)，在昕暢停藥前2天給予VKA治療。
*其他*
心臟復(fù)律:心臟復(fù)律過程中，可維持昕暢治療。
用于治療房顫的導(dǎo)管消融
在接受昕暢每日兩次150mg治療的房顫患者中，可進(jìn)行導(dǎo)管消融。無需暫停昕暢的治療。
遺漏服藥:若距下次用藥時(shí)間大于6小時(shí)，仍能服用昕暢漏服的劑量。如果距下次用藥不足6小時(shí)，則應(yīng)忽略漏服的劑量。不可為彌補(bǔ)漏服劑量而使用雙倍劑量的藥物。
使用/操作說明：
從泡罩中取出硬膠囊時(shí)，請注意以下說明：
?沿著穿孔線從泡罩卡上撕下一個(gè)泡罩
?撕開背襯箔，并取出膠囊
?不應(yīng)該通過泡罩箔外推膠囊
【昕暢注意事項(xiàng)】
肝功能損害
房顫相關(guān)性卒中和SEE預(yù)防的臨床試驗(yàn)中排除了肝酶增高>2ULN（正常值上限）的患者。對這一患者亞組無治療經(jīng)驗(yàn),所以不推薦該人群使用昕暢。
出血風(fēng)險(xiǎn)
與其他所有抗凝藥物一樣,出血風(fēng)險(xiǎn)增高時(shí),應(yīng)謹(jǐn)慎使用昕暢。在接受昕暢治療的過程中，任何部位都可能發(fā)生出血。如果出現(xiàn)難以解釋的血紅蛋白和/或紅細(xì)胞壓積或血壓的下降，應(yīng)注意尋找出血部位。
如果出現(xiàn)危及生命或無法控制的出血，當(dāng)需要快速逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群的抗凝效應(yīng)時(shí)，可使用特定的逆轉(zhuǎn)藥物（依達(dá)賽珠單抗注射液）（參見“手術(shù)和操作”、“手術(shù)前”和[藥物過量]。）
以下因素與達(dá)比加群血藥濃度增高有關(guān)：腎功能下降（CrCL30～50mL/min）、年齡≥75歲、低體重<50kg或聯(lián)合使用強(qiáng)效P-gp抑制劑（如：胺碘酮、奎尼丁或維拉帕米）（參見[用法用量]、[藥物相互作用]和*[藥代動(dòng)力學(xué)]*）。
聯(lián)合應(yīng)用替格瑞洛會使達(dá)比加群的暴露量增加，并且可能表現(xiàn)出藥效學(xué)相互作用，結(jié)果導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加（參見[藥物相互作用]）。
在一項(xiàng)預(yù)防非瓣膜性房顫成人患者的卒中和SEE研究中，達(dá)比加群與胃腸道（GI）大出血發(fā)生率較高相關(guān)，昕暢150mg每日兩次給藥后，大出血發(fā)生率出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加，這種風(fēng)險(xiǎn)增加出現(xiàn)于老年患者（≥75歲）中。使用乙酰水楊酸（ASA）、氯吡格雷或非甾體抗炎藥（NSAID）及存在食管炎、胃炎或需要使用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）或組胺2（H2）-阻滯劑治療的胃食管反流會增加胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)。在這些房顫患者中，應(yīng)考慮昕暢的劑量為每日220mg，即服用1粒110mg膠囊，每日兩次（參見[用法用量]）。可考慮使用PPI預(yù)防GI出血。
聯(lián)合應(yīng)用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）的患者，出血風(fēng)險(xiǎn)可能增加（參見[藥物相互作用]）。
建議在整個(gè)治療期內(nèi)進(jìn)行密切臨床監(jiān)測（監(jiān)測出血或貧血的體征），尤其是當(dāng)存在合并危險(xiǎn)因素時(shí)（參見*[藥理毒理]*）。
表3總結(jié)了可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的因素。請同時(shí)參見[禁忌]中的禁忌癥。
表3可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的因素
當(dāng)存在顯著增大出血風(fēng)險(xiǎn)的病變、狀況、操作和/或藥物治療（例如NSAIDs，抗血小板藥物，SSRIs和SNRIs，參見[藥物相互作用]）時(shí)，需謹(jǐn)慎地進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)獲益評估。昕暢僅用于獲益大于出血風(fēng)險(xiǎn)時(shí)。
昕暢不需要常規(guī)抗凝監(jiān)測。但是，達(dá)比加群相關(guān)抗凝作用檢測可能有助于避免在其他危險(xiǎn)因素存在時(shí)達(dá)比加群的過高暴露。服用昕暢的患者的INR檢測是不可靠的，可能會有INR升高的假陽性報(bào)告。因此不應(yīng)進(jìn)行INR檢測。稀釋凝血酶時(shí)間（dTT），蛇靜脈酶凝結(jié)時(shí)間（ECT）和活化部分凝血活酶時(shí)間（aPTT）可能提供有效的信息，但這些檢查未標(biāo)準(zhǔn)化，解釋結(jié)果時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎（參見[藥理毒理]）。可通過ECT或TT對達(dá)比加群相關(guān)的抗凝作用進(jìn)行評價(jià)。如果無法檢測ECT或TT，則可使用aPTT對昕暢的抗凝活性進(jìn)行大致評估。
表4顯示了可能提示出血風(fēng)險(xiǎn)增高的抗凝檢測指標(biāo)的下限。
表4可能提示出血風(fēng)險(xiǎn)增高的抗凝檢測指標(biāo)的下限
（參見[藥理毒理]）
發(fā)生急性腎功能衰竭的患者應(yīng)停用昕暢（參見[禁忌]）。
體重<50Kg的患者中數(shù)據(jù)有限（參見*[藥代動(dòng)力學(xué)]*）。
如發(fā)生嚴(yán)重出血，應(yīng)停止治療，并調(diào)查出血來源（參見*[藥物過量]*）。
可能導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加的藥物不應(yīng)與昕暢聯(lián)合給予，或應(yīng)謹(jǐn)慎給予（參見[藥物相互作用]）。
急性缺血性卒中治療中溶栓藥物的使用
急性缺血性卒中的治療時(shí)，如果患者的dTT、ECT或aPTT未超過當(dāng)?shù)貐⒖贾档恼�常上限，可考慮使用溶栓藥物。
與P-gp誘導(dǎo)物的相互作用
預(yù)計(jì)昕暢與P-gp誘導(dǎo)物（如：利福平、貫葉連翹（金絲桃）、卡馬西平、或苯妥英等）聯(lián)合使用會降低達(dá)比加群血藥濃度，因此應(yīng)該避免聯(lián)合使用（參見[藥物相互作用]和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
*手術(shù)和操作*手術(shù)或有創(chuàng)操作會增加使用昕暢患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，接受外科手術(shù)時(shí)可能需暫時(shí)停用昕暢。
患者在心臟復(fù)律期間可繼續(xù)接受昕暢治療。在因房顫進(jìn)行導(dǎo)管消融的患者中，可維持昕暢治療（150mg每日兩次）（參見[用法用量]）。
如果進(jìn)行急診手術(shù)或緊急操作，當(dāng)需要快速逆轉(zhuǎn)抗凝效應(yīng)時(shí)，可使用達(dá)比加群酯膠囊的特定逆轉(zhuǎn)藥物（依達(dá)賽珠單抗注射液）。
逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群治療效果可使患者暴露于基礎(chǔ)疾病所致的血栓風(fēng)險(xiǎn)。如果患者的臨床狀況穩(wěn)定，且已經(jīng)實(shí)現(xiàn)充分止血，可在給予依達(dá)賽珠單抗注射液后24小時(shí)恢復(fù)達(dá)比加群酯膠囊治療。
當(dāng)因?yàn)椴僮鞫鴷簳r(shí)停用昕暢治療時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎，并進(jìn)行抗凝監(jiān)測。腎功能損害患者的達(dá)比加群清除可能需要花費(fèi)較長時(shí)間（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。在任何操作之前必須考慮到這一點(diǎn)。在這類情況下，凝血檢查（參見[注意事項(xiàng)]和*[藥理毒理]*）可能有助于測定止血功能是否仍然受損。
手術(shù)前
表5總結(jié)了有創(chuàng)或手術(shù)操作前停藥標(biāo)準(zhǔn)。
表5有創(chuàng)或手術(shù)操作前停藥標(biāo)準(zhǔn)
緊急手術(shù)/操作
急診手術(shù)或緊急操作：
當(dāng)需要快速逆轉(zhuǎn)抗凝效應(yīng)時(shí)，可使用達(dá)比加群酯膠囊的特定逆轉(zhuǎn)藥物（依達(dá)賽珠單抗注射液）（參見“手術(shù)和操作”）。
應(yīng)暫時(shí)停用昕暢。在可能的情況下應(yīng)延遲緊急手術(shù)/操作至末次給藥后至少12小時(shí)。如果不能推遲手術(shù)，可能會存在出血風(fēng)險(xiǎn)增加（心臟復(fù)律請參見[用法用量]）。
椎管內(nèi)麻醉/硬膜外麻醉/腰椎穿刺
接受椎管內(nèi)麻醉或行脊椎穿刺的昕暢治療患者可能會出現(xiàn)硬膜外或脊椎血腫。這些血腫可能會導(dǎo)致長期或者永久性癱瘓。應(yīng)頻繁監(jiān)測患者的神經(jīng)功能損害體征和癥狀，如果觀察到上述體征和癥狀，則立即給予治療。對于接受或者需要接受抗凝血治療的患者，在進(jìn)行椎管內(nèi)干預(yù)之前應(yīng)考慮其獲益和風(fēng)險(xiǎn)。尚不詳達(dá)比加群酯給藥與椎管內(nèi)操作的最佳時(shí)機(jī)。
椎管內(nèi)麻醉等操作可能需要徹底止血。
外傷或反復(fù)穿刺以及硬膜外導(dǎo)管使用時(shí)間延長可能增加椎管或硬膜外血腫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在拔除導(dǎo)管后，應(yīng)至少間隔2小時(shí)方可給予首劑昕暢。需要密切監(jiān)測這些患者的神經(jīng)系統(tǒng)體征和椎管或硬膜外血腫癥狀。
出血風(fēng)險(xiǎn)增加的手術(shù)后患者
有出血風(fēng)險(xiǎn)的患者或有過量暴露風(fēng)險(xiǎn)的患者，尤其是中度腎功能損害的患者（CrCL30～50ml/min），治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎（參見[注意事項(xiàng)]和[藥理毒理]）。應(yīng)在完全止血后重新開始治療。
高手術(shù)死亡風(fēng)險(xiǎn)和存在血栓栓塞事件的內(nèi)在危險(xiǎn)因素的患者
這些患者使用達(dá)比加群的有效性和安全性數(shù)據(jù)有限，因此，他們在使用昕暢時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
心肌梗死
在III期研究RE-LY中，達(dá)比加群酯膠囊110mg每日兩次、達(dá)比加群酯膠囊150mg每日兩次和華法林，心肌梗死（MI）的總體年化事件率分別為0.82％、0.81％和0.64％。在以下亞組人群中發(fā)生心肌梗死的絕對風(fēng)險(xiǎn)最高，與治療藥物無關(guān)，且各亞組的相對風(fēng)險(xiǎn)相似：既往曾有心肌梗死的患者、年齡≥65歲且伴有糖尿病或冠脈疾病的患者、左心室射血分?jǐn)?shù)<40％的患者、中度腎功能損害的患者。此外，聯(lián)合服用ASA+氯吡格雷或單獨(dú)服用氯吡格雷的患者，也觀察到了較高的心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)。
著色劑
昕暢硬膠囊包含著色劑日落黃（E110），可能引起過敏反應(yīng)。
對駕駛和操作機(jī)器能力的影響
昕暢對駕駛和操作機(jī)器的能力無影響或有可以忽略的影響。

【昕暢禁忌】
?已知對活性成份或昕暢任一輔料過敏者。
?重度腎功能損害（CrCL<30ml/min）患者（參見[用法用量]）。
?臨床上顯著的活動(dòng)性出血。
?有大出血顯著風(fēng)險(xiǎn)的病變或狀況，如當(dāng)前或近期消化道潰瘍，高出血風(fēng)險(xiǎn)的惡性贅生物，近期腦或脊髓損傷，近期腦、脊髓或眼部手術(shù)，近期顱內(nèi)出血，已知或可疑的食道靜脈曲張，動(dòng)靜脈畸形，血管動(dòng)脈瘤或主要脊柱內(nèi)或腦內(nèi)血管異常。
?聯(lián)合應(yīng)用任何其他抗凝藥物，如普通肝素（UFH），低分子肝素（依諾肝素、達(dá)肝素等），肝素衍生物（磺達(dá)肝癸鈉等），口服抗凝藥（華法林、利伐沙班、阿哌沙班等），除非在由該種治療轉(zhuǎn)換至昕暢或反之（參見[用法用量]），以及UFH用于維持中心靜脈或動(dòng)脈置管通暢的必要?jiǎng)┝浚▍⒁奫藥物相互作用]）的這些情況下。
?有預(yù)期會影響存活時(shí)間的肝功能損害或肝病。
?聯(lián)合使用環(huán)孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑和決奈達(dá)隆（參見[藥物相互作用]）。
?需要抗凝治療的人工心臟瓣膜（參見[注意事項(xiàng)]）。
【昕暢性狀】
昕暢為膠囊劑，內(nèi)容物為黃色顆粒。

【昕暢有效期】
24個(gè)月
【昕暢批準(zhǔn)文號】
國藥準(zhǔn)字H20213281
【昕暢生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：成都苑東生物股份有限公司