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擇泰治療骨轉移的臨床研究

來源：新特藥房藥訊作者：百濟瀏覽：發布時間：2006/9/14 18:44:00

臨床研究已對擇泰（注射用唑來膦酸）治療多發性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌和其他腫瘤骨轉移進行了觀察。在本部分中，“治療骨轉移”的含義是指預防骨并發癥。I/II期臨床試驗證實，擇泰® 在已發生骨轉移的患者中耐受性良好，可以劑量依賴性抑制骨吸收生化標記。

　　擇泰® 對骨吸收標記的強大抑制作用提示其可能會減少惡性腫瘤的骨并發癥。一項II期臨床試驗顯示，擇泰（4mg）減少骨并發癥的作用至少與帕米膦酸二鈉（90mg）相當。

　　最近完成了三項大規模III期臨床試驗，共入組超過3000例患者，本章將介紹這些研究的長期隨訪結果。這些研究入組晚期乳腺癌和多發性骨髓瘤、前列腺癌及其他實體瘤患者，旨在評價擇泰® 用于骨轉移/骨損害患者的療效與安全性。在這些研究中，擇泰® 4 mg（15分鐘靜脈輸注）安全有效，對溶骨型、混合型和成骨型骨轉移/損害均有效。擇泰® 是第一個，也是唯一證實對多種原發惡性腫瘤具有廣泛臨床療效的雙膦酸鹽。*美國和歐洲大部分國家已批準治療骨轉移適應癥

治療骨轉移

　擇泰® 治療和預防骨轉移患者骨并發癥的作用已經進行了研究。擇泰® 治療骨轉移或多發性骨髓瘤的I/II期臨床試驗也已經完成。這些研究采用治療前后尿中骨吸收標記物水平的變化評價擇泰® 的作用。II期臨床試驗還觀察了骨并發癥的發生率。

　　兩項I期臨床試驗觀察了擇泰® 的劑量范圍，所用最大劑量達16 mg，給藥方式有快速靜脈推注或15分鐘靜脈輸注。未觀察到劑量限制性毒性。這些研究證實擇泰® 的耐受性良好，其療效具有劑量依賴性。研究還觀察了擇泰® 對骨吸收標記物的影響，檢測指標包括鈣離子、羥脯氨酸、氨基末端肽（NTX）、吡啶啉（PYD）和脫氧吡啶啉（DPD）。一項比較擇泰®與帕米膦酸二鈉的II期隨機對照臨床研究也已完成。

單次給藥I期臨床試驗（035研究）

　　研究設有5個劑量組，共計44例癌癥骨轉移或原發性骨損害（硬化型和混合型）患者序貫入組1。5個劑量組分別為接受擇泰® 1、2、4、8、或16 mg，30-60秒內單次靜脈推注。對患者進行8周監測，評價臨床發現、不良事件、生命體征、骨吸收標記物、心電圖，并檢查尿N-乙酰-b-氨基葡萄糖苷酶以監測腎功能不全。

安全性

　　患者對所有試驗劑量均耐受性良好。常見不良事件有骨痛、發熱、食欲減退、便秘和惡心，各組不良事件發生率相似1。僅7例患者報告嚴重不良事件，但均與研究藥物無關。16 mg組有1例患者發生急性腎衰，考慮為脫水和腫瘤進展所致，與研究藥物無關。腎功能和肝功能檢測（包括N-乙酰-b-氨基葡萄糖苷酶水平）未觀察到擇泰® 具有器官毒性。

降低骨吸收標記物水平

　　在單次給藥后，擇泰® 2-16 mg可以有效抑制骨吸收生化標記（包括特異性較強的NTX和DPD）水平長達8周，1mg組的抑制時間較短。對NTX排泄水平的最強抑制見于16mg組，治療2周后較基線值下降80%。研究結束時（即第8周），2、4、8和16mg組的NTX仍低于基線值>50%（圖4.1）。

多劑量I期臨床試驗（003研究）

59例癌癥骨轉移患者序貫入組此項核心研究所設的8個治療組2。患者接受擇泰ò.1、0.2、0.4、0.8、1.5、2.0、4.0或8.0 mg，5分鐘靜脈輸注，每月給藥1次，治療3個月。

安全性

　　患者對所有試驗劑量均耐受性良好。常見不良事件有一過性骨痛、惡心、疲勞、上呼吸道感染、發熱、便秘、頭痛和腹瀉2。

抑制骨吸收標記物

　　擇泰® >0.2 mg/月可以持續且呈劑量依賴性降低尿骨吸收標記物水平，包括NTX、PYD、DPD、羥脯氨酸和鈣離子（圖 4.2）3。所有骨吸收標記物均在首次劑量后1周內顯著下降，此后持續下降，在5周后達到最大抑制效果。NTX排泄水平的下降最為明顯。與基線相比，在≥0.8mg劑量組NTX/肌酐比的平均最大降幅超過70%，8 mg組降幅超過80%2。在本研究中，擇泰® 8mg對NTX和DPD的抑制效果優于低劑量組。

II期隨機臨床研究（方案007）

　　此項為多中心、隨機雙盲、雙模擬II期臨床試驗，入組280例至少發生1處溶骨型骨損害的乳腺癌骨轉移或多發性骨髓瘤患者，隨機接受擇泰® 0.4、2或4 mg（5分鐘輸注）或帕米膦酸二鈉90 mg（2小時輸注），每月給藥1次，治療9個月3。本研究的目的是評價在10個月治療期間，擇泰® 的劑量與骨骼放療發生率之間的劑量反應關系。骨骼相關事件（SREs）的發生率及其類型、骨密度、骨標記物水平、東部腫瘤協作組（ECOG）體力狀態評分、疼痛評分和鎮痛藥物的使用以及擇泰® 的安全性與耐受性均為本研究的評價指標。

結果

■ 擇泰® 和帕米膦酸二鈉組患者的人口統計學和入組時疾病特征相似。

■ 多數患者為乳腺癌，ECOG體力狀態評分為0或1；>80%的患者入組時存在疼痛，既往曾發生SREs。

■ 擇泰® 2mg和4mg及帕米膦酸二鈉90mg均可以顯著減少患者對骨骼放療的需求（減少30%），擇泰® 0.4 mg沒有這種效果。

■ 在10個月研究期間，擇泰® 2mg和4mg及帕米膦酸二鈉組的SREs （包括惡性高鈣血癥[HCM]）總發生率分別為35%、33%和30%，擇泰® 0.4 mg組為46%。

■ 擇泰® 2mg、4mg及帕米膦酸二鈉組的各種類型骨骼相關事件總計、病理性骨折和HCM的發生率也低于擇泰® 0.4mg（圖4.3）。

■ 擇泰® 4mg組沒有患者產生HCM。

■ 圖4.4所示為疼痛評分較基線值的變化均值3。擇泰® 組患者的疼痛評分呈劑量依賴性下降，2 mg和4 mg組的降幅明顯大于帕米膦酸二鈉組。

■ 圖4.5為NTX排泄水平較基線值變化百分比的中位數3。擇泰® 4 mg組在每一個時間點的NTX排泄水平降幅均超過帕米膦酸二鈉組和兩個較低劑量擇泰® 組。

■ 在接受擇泰® 治療的患者中，觀察到腰椎骨密度呈劑量依賴性增加（增加6%-10%）和骨吸收標記物水平的相應減少，尤其是NTX更為明顯（下降37%-61%）。

安全性

　　本研究也證實擇泰® 的安全性與帕米膦酸二鈉90 mg相當。各組不良事件的類型和發生率接近。擇泰® 和帕米膦酸二鈉組最常見的不良事件均為骨痛、發熱、關節痛和肌痛，均與急性期反應有關。各組電解質和礦物質紊亂情況相似。

結論

　　擇泰® 的療效具有劑量依賴性。研究結果提示，擇泰® 4 mg治療乳腺癌骨轉移和多發性骨髓瘤至少與帕米膦酸二鈉同樣有效1。

■ 在10個月的研究期間，只有擇泰® 4 mg組沒有患者產生HCM。

■ 擇泰® 4 mg組患者的腰椎骨密度較2 mg組增加更為明顯。

■ 擇泰® 4 mg抑制NTX排泄水平的作用最強。

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