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擇泰說(shuō)明書
- 來(lái)源： 新特藥房藥訊 作者：百濟(jì) 瀏覽： 發(fā)布時(shí)間：2006/9/14 18:48:00
第三代雙膦酸鹽:唑來(lái)膦酸,強(qiáng)效、方便、廣泛
【藥品名稱】
通用名：注射用唑來(lái)膦酸
商品名：擇泰®
英文名：Zoledronic acid for injection
漢語(yǔ)拼音：Zhusheyong Zuolailinsuan
本品主要成份為唑來(lái)膦酸，其化學(xué)名稱為1-羥基-2-(咪唑-1-
yl)-亞乙基-1,1-二磷酸一水化物
其結(jié)構(gòu)式為：
分子式：C5H10N2O7P2•H2O
分子量：290.11
【性狀】
本品為白色凍干粉
【藥理毒理】
唑來(lái)膦酸是一種特異性地作用于骨的二磷酸化合物。它能抑制因破骨活性增加而導(dǎo)致的骨吸收。
二磷酸化合物對(duì)骨組織的選擇性作用依賴于其對(duì)礦化骨的高親和性。
作用的分子機(jī)理還不清楚。長(zhǎng)期動(dòng)物研究表明，唑來(lái)膦酸可抑制骨吸收，但對(duì)骨的形成、骨的礦化及力學(xué)特性沒有不良影響。
【臨床研究】
與帕米磷酸的臨床研究表明，對(duì)于腫瘤引起的高鈣血癥，唑來(lái)膦酸能降低血清鈣和尿液中的鈣排泄量。
唑來(lái)膦酸4mg組給藥10天后的完全緩解率是88.4%, 唑來(lái)膦酸8mg組為86.7%, 帕米磷酸組為69.7%。唑來(lái)膦酸兩個(gè)劑量組的療效沒有顯著差異，但是，唑來(lái)膦酸組和帕米磷酸鈉組之間有顯著性的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。唑來(lái)膦酸8mg組中低血鈣癥的發(fā)生頻率較高。
單劑使用本品，有一半的病例在給藥后4天內(nèi)升高的血鈣濃度降低至正常值范圍之內(nèi)。唑來(lái)膦酸組的高鈣血癥復(fù)發(fā)的中位時(shí)間是30-40天，而帕米磷酸組為20-22天。
血鈣重又升高的患者（>2.9mmol/l）再次治療的緩解率(完全緩解率)為52%，只對(duì)8mg本品劑量組進(jìn)行了該項(xiàng)指標(biāo)的研究。由于沒有數(shù)據(jù)可與4mg劑量組進(jìn)行比較，所以8mg劑量的緩解率是否更好尚不清楚。
【藥代動(dòng)力學(xué)】
分布
在初始24小時(shí)內(nèi)，給藥量的44±18%排泄到尿中，其余的主要滯留在骨組織中。
唑來(lái)膦酸與血細(xì)胞沒有親和性，與血漿蛋白的結(jié)合性也較低（大約為22%），而且不依賴于唑來(lái)膦酸的濃度。
將注射時(shí)間從5分鐘增加到15分鐘，在注射結(jié)束時(shí)，唑來(lái)膦酸濃度降低了30%，但對(duì)AUC沒有影響。
與其它二磷酸化合物相比，患者間唑來(lái)膦酸的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)變化較大。
代謝
唑來(lái)膦酸在體外不抑制人P450酶，不發(fā)生代謝。通過(guò)腎臟排泄。緩慢地從骨組織中釋放進(jìn)入全身循環(huán)，通過(guò)腎清除，半衰期（t1/2γ）至少為167小時(shí)。全身的清除率是5.6±2.5升/小時(shí)，不依賴于劑量，也不受性別、年齡、人種和體重的影響。
消除
靜脈給藥的唑來(lái)膦酸通過(guò)兩個(gè)階段消除：以0.23小時(shí)（t1/2β）的半衰期從全身循環(huán)中快速二相消除；1.75小時(shí)（t1/2α）,然后是一個(gè)長(zhǎng)期消除階段。
特殊臨床狀態(tài)下的藥代動(dòng)力學(xué)
高鈣血癥患者
沒有關(guān)于唑來(lái)膦酸對(duì)高鈣血癥患者的藥代動(dòng)力學(xué)的研究數(shù)據(jù)。
肝功能不全患者
沒有關(guān)于唑來(lái)膦酸對(duì)肝功能不全患者的藥物動(dòng)力學(xué)的數(shù)據(jù)。唑來(lái)膦酸在體外不抑制人P450酶且不被代謝。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，糞便中含有小于給藥量3%的殘留物。這表明肝臟在唑來(lái)膦酸的藥代動(dòng)力學(xué)中不起作用。
腎功能不全患者
沒有關(guān)于嚴(yán)重的腎功能不全患者的試驗(yàn)資料。
【適應(yīng)癥】
用于惡性腫瘤引起的高鈣血癥（HCM）。
【用法用量】
成人和老年人
對(duì)于HCM患者（白蛋白修正的血清鈣≥3.0mmol/l或12mg/dl），推薦劑量為4mg，用0.9%NaCl或5%葡萄糖溶液100ml稀釋，進(jìn)行不少于15分鐘靜脈輸注（參看"使用說(shuō)明"）。白蛋白修正的血清鈣（mg/dL）=患者血鈣（mg/dL）+0.8×[中位血清白蛋白（g/L）-患者血清白蛋白（g/L）]。
給藥前必須測(cè)試患者的水化狀態(tài)，治療中尿排量應(yīng)維持2L/天，應(yīng)根據(jù)患者的臨床狀態(tài)進(jìn)行給藥。由于該藥對(duì)腎功能損害可能導(dǎo)致腎衰的危險(xiǎn)性，一次給藥劑量不得超過(guò)4mg。
再次治療
血鈣濃度重又升高而需再次治療的病例是有限的（只出現(xiàn)在8mg劑量組中，見"臨床研究"）。再次治療必須與前一次至少相隔7-10天。同時(shí)，治療前應(yīng)檢測(cè)患者的血清肌酐水平（見"注意事項(xiàng)"）。
腎功能不全患者
到目前為止的研究表明，對(duì)于輕度、中度腎功能損傷的患者無(wú)需調(diào)整劑量和給藥時(shí)間（血清肌酐<400μmol/l或<4.5mg/dl）。
肝功能不全者
由于臨床上嚴(yán)重肝功能不全患者的病例數(shù)有限，因此，對(duì)于此類患者沒有特別的建議。
使用說(shuō)明
唑來(lái)膦酸4mg粉劑和所需溶劑制備成的輸注用溶液僅限于靜脈給藥。首先用安瓿瓶中的5ml無(wú)菌注射用水將凍干粉溶解，抽取前溶解必須完全。形成的溶液應(yīng)進(jìn)一步用100ml的無(wú)鈣輸注溶液（0.9% 氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液）稀釋。如果先前保存于冰箱內(nèi)，那么，使用前應(yīng)使溶液恢復(fù)到室溫。
配制好的溶液的有效期：室溫下，配制好的溶液的物理和化學(xué)性質(zhì)在24小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定。
凍干粉經(jīng)無(wú)菌溶解和稀釋后，應(yīng)立即使用。從溶解、稀釋、在2-8℃冰箱內(nèi)存儲(chǔ)至最后使用的全過(guò)程不應(yīng)超過(guò)24小時(shí)。
【不良反應(yīng)】
本品的不良反應(yīng)與其它雙磷酸鹽報(bào)告的不良反應(yīng)相似，約在1/3患者中出現(xiàn)。最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)是流感樣癥狀（約9%），包括骨痛（9.1%）、發(fā)熱（7.2%）、、疲乏（4.1%）、寒戰(zhàn)（2.8%）以及關(guān)節(jié)痛和肌痛（約3%）。目前尚沒有這些不良反應(yīng)可逆性的信息。
腎鈣分泌減少常伴有不需要治療的無(wú)癥狀的血漿磷酸鹽水平降低（約20%的患者）。約3%的患者會(huì)出現(xiàn)無(wú)癥狀的低鈣血癥。
在臨床研究中出現(xiàn)了下列不良反應(yīng)，主要是在長(zhǎng)期給予唑來(lái)膦酸后發(fā)生的。
根據(jù)發(fā)生頻率列出不良反應(yīng)。最常見的在先。采用下列發(fā)生率評(píng)估：
很常見：>10%，常見：>1%-<10%，少見：>0.1%-<1%；偶發(fā)：>0.01%-<0.1%；罕見：<0.001%(包括個(gè)例)。
血液和淋巴系統(tǒng)
常見: 貧血
少見: 血小板減少，白細(xì)胞減少癥
罕見: 全血細(xì)胞減少
神經(jīng)系統(tǒng)
常見: 頭痛
少見: 頭暈、感覺錯(cuò)亂、味覺障礙、感覺遲鈍、感覺過(guò)敏、
震顫
精神障礙
少見: 焦慮、睡眠失調(diào)
罕見: 精神混亂
眼部
常見: 結(jié)膜炎
少見: 視覺模糊
罕見: 葡萄膜炎，鞏膜外層炎
胃腸道
常見: 惡心、嘔吐、食欲減退
少見: 腹瀉、便秘、腹痛、消化不良、胃炎、口干、呼吸、
胸部和縱隔
少見: 呼吸困難、咳嗽
皮膚和皮下組織
少見: 搔癢癥、皮疹（包括紅斑狀和斑點(diǎn)皮疹）、出汗增加
骨骼肌、結(jié)締組織和骨
常見: 骨痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛，肌肉痙攣
心血管系統(tǒng)
罕見: 心動(dòng)過(guò)緩
腎和泌尿系統(tǒng)
常見: 腎功能損害
少見: 急性腎功能衰竭、血尿、蛋白尿
免疫系統(tǒng)
少見: 過(guò)敏反應(yīng)
罕見: 血管神經(jīng)性水腫
全身和給藥部位
常見: 發(fā)燒、流感樣癥狀（包括疲勞、寒戰(zhàn)、不適感和面部
潮紅）
少見: 衰弱、外周水腫、注射部位反應(yīng)（包括疼痛、刺激、
紅腫、硬化），胸痛、體重增加
實(shí)驗(yàn)室檢查異常
很常見： 低磷血癥
常見： 血肌酐和血尿素氮升高、低鈣血癥
少見： 低鎂血癥
罕見： 高鉀血癥、低鉀血癥、高鈉血癥
上市后： 有很少病例報(bào)告：應(yīng)用雙膦酸鹽治療的患者發(fā)生
骨壞死（主要是頜骨壞死），這些病例主要發(fā)生在拔牙或其他
口腔外科治療后。頜骨壞死的發(fā)生有多種危險(xiǎn)因素存在，包括
癌癥疾病本身、合并治療（如化療、放射治療和皮質(zhì)激素）與
并發(fā)癥（如貧血、凝血疾病、感染、已存在的口腔疾病）。盡
管原因還不能肯定，治療過(guò)程中應(yīng)盡量避免口腔外科治療。
【禁忌】
對(duì)唑來(lái)膦酸、其它二磷酸鹽或本品任何成份過(guò)敏者禁用。
【注意事項(xiàng)】
應(yīng)用本品治療初期，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)血清肌酐、血清鈣、磷酸鹽和
鎂的含量。
甲狀腺術(shù)后患者由于甲狀腺機(jī)能減退特別容易產(chǎn)生低血鈣。
二磷酸鹽類藥物與腎功能紊亂相關(guān)。由于血清肌酐水平能夠上升，同時(shí)缺少嚴(yán)重腎損傷的資料（血清肌酐>400μmol/l或>4.5mg/dl），建議此類患者不使用本品，除非利大于弊。
需要再次使用本品的患者，治療前應(yīng)檢查血清肌酐水平。應(yīng)對(duì)腎功能明顯惡化的患者進(jìn)行正確的評(píng)估，判斷一下益處是否大于風(fēng)險(xiǎn)。
由于嚴(yán)重肝功能不全的患者的臨床數(shù)據(jù)有限，因此，沒有對(duì)此類患者有特別的建議。
對(duì)于同時(shí)使用二磷酸鹽和氨基苷藥物的患者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)視血鈣濃度，因?yàn)檫@兩類藥物對(duì)血鈣的降低將產(chǎn)生疊加作用，可導(dǎo)致長(zhǎng)期低血鈣。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
懷孕
在動(dòng)物生殖研究的大鼠中，觀察到致畸作用。兔子實(shí)驗(yàn)中沒有致畸毒性或胚胎毒性，但觀察到母體毒性。
由于沒有對(duì)人類懷孕和哺乳期應(yīng)用本品的經(jīng)驗(yàn)，所以，懷孕期不應(yīng)使用本品，除非對(duì)母親的益處大于對(duì)胎兒的風(fēng)險(xiǎn)。
哺乳
二磷酸鹽類化合物不僅很難從消化道中吸收，而且它在牛奶中以二磷酸鹽-鈣復(fù)合物的形式存在，幾乎不被人體吸收。由于沒有相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，哺乳期婦女應(yīng)慎用本品。
【兒童用藥】
尚不清楚。
【老年患者用藥】
參見【用法用量】。
【藥物相互作用】
臨床研究表明，本品與常用的抑制細(xì)胞生長(zhǎng)藥物（如利尿藥、抗生素和止痛藥等）同時(shí)用藥時(shí)未發(fā)現(xiàn)明顯的相互作用。
沒有進(jìn)行過(guò)正式的臨床相互作用的研究。由于二磷酸鹽類藥物與氨基苷同時(shí)使用能夠產(chǎn)生降低血鈣的疊加作用，從而導(dǎo)致長(zhǎng)期低血鈣。因而建議使用時(shí)需格外小心。另外，在治療過(guò)程中也應(yīng)注意低血鎂的發(fā)生。
本品不得與含鈣溶液配伍使用，應(yīng)與其它藥品分開進(jìn)行單次靜脈輸注。
【藥物過(guò)量】
應(yīng)用本品時(shí)沒有發(fā)生過(guò)急性中毒事件。當(dāng)劑量高于推薦劑量時(shí)，可出現(xiàn)明顯低鈣血癥、低磷酸血癥和低鎂血癥，應(yīng)對(duì)患者仔細(xì)監(jiān)測(cè)并采取對(duì)應(yīng)措施。如臨床上出現(xiàn)給嚴(yán)重的低血鈣癥狀，輸注葡萄糖酸鈣可逆轉(zhuǎn)。
【規(guī) 格】
4mg
【包 裝】
內(nèi)裝1瓶無(wú)菌凍干粉針和1瓶5ml溶劑，玻璃瓶。
【有 效 期】
三年
【貯 藏】
30℃以下保存。
【進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)】
【公司名稱】
公司名稱：Novartis Pharma Schweiz AG
地 址：Sudbahnhofstrasse 14d 3001 Bern, Switzerland
生產(chǎn)企業(yè)：Novartis Pharma Stein AG
地 址：Schaffhauserstrasse 4332 Stein, Switzerland
聯(lián)系地址：上海市外高橋保稅區(qū)華申路27號(hào)B1幢7樓
TAG：擇泰 骨轉(zhuǎn)移 腫瘤
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