在過去十來年中,胸腺肽在不同免疫抑制(腫瘤性或感染性疾病)條件下的生物學(xué)活性受到了廣泛的關(guān)注。胸腺肽可以刺激外周血中許多細(xì)胞因子的產(chǎn)生,如轉(zhuǎn)移抑制因子,集落刺激因子,B細(xì)胞生長因子,干擾素α、β,白細(xì)胞介素-2(IL-2)等,通常認(rèn)為,在誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞因子過程中,胸腺肽在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中并不直接發(fā)揮作用,而是間接參與。由此認(rèn)為,胸腺肽特別適合與其他細(xì)胞因子聯(lián)合使用。胸腺肽α1(Tα1)是氨基端乙酰化的28個氨基酸組成的多肽激素,分子量為3 108道爾頓,最初從小牛胸腺中提取純化而成。胸腺肽α1可誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞的分化和增生,增加IL-2的產(chǎn)生和人類淋巴細(xì)胞中白細(xì)胞介素-2受體(IL-2R)的表達(dá)。在受到免疫抑制的帶瘤小鼠中,胸腺肽α1和IFNα、IFNβ聯(lián)合使用可提高NK淋巴細(xì)胞的活性。��

    Tα1有明顯的免疫刺激作用和直接的抗病毒、抗腫瘤作用,被廣泛應(yīng)用于治療腫瘤和免疫缺陷性疾病(慢性病毒性肝炎、獲得性免疫缺陷綜合征等)。在放療和化療后應(yīng)用Tα1可明顯提高機(jī)體免疫狀態(tài),降低感染率,改善生活質(zhì)量。Tα1對于重建免疫缺陷患者的免疫功能,治療乳腺癌、肺癌、肝癌、胃腸道腫瘤、惡性黑色素瘤、惡性淋巴瘤等患者,均有一定的療效。

 

    胸腺肽α1是一較為有效的提高免疫功能的生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑,且副反應(yīng)輕微。目前Tα1在肝細(xì)胞肝癌、惡性黑色素瘤和非小細(xì)胞性肺癌、慢性肝炎等的治療中應(yīng)用較多,現(xiàn)綜述如下。��

 

    1 Tα1在肝癌治療中的應(yīng)用��   　

 

    Rasi等在使用Tα1聯(lián)合5-FU、IL-2治療結(jié)直腸癌大白鼠時發(fā)現(xiàn),聯(lián)用Tα1治療組的中位存活時間為122.6天與對照組80.5天,5-FU組99.7天差異有顯著性（P<0.01)。150天后未用Tα1各組均全部死亡,加用Tα1組有9.5%的存活,肝外轉(zhuǎn)移在對照組和5-FU組分別為100%和89%,而加用Tα1組僅為95%。同時發(fā)現(xiàn),Tα1可以增加結(jié)直腸癌大白鼠CD4+T淋巴細(xì)胞和淋巴細(xì)胞IL-2受體的數(shù)目,從而為臨床上治療無法手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移性腫瘤患者提供了新的方法。��

 

    Stefarini等用Tα1聯(lián)合動脈插管化療栓塞(阿霉素+超化碘油)治療12例肝細(xì)胞性肝癌患者,共治療6個月。與歷史對照組相比聯(lián)合治療組3年存活率為58%,而對照組僅有20%,治療后7月,兩組的存活率差異有顯著性（P<0.05)。在治療開始后1月,聯(lián)合組的CD16及CD56陽性細(xì)胞也顯著升高（P<0.05)。��

 

    2　Tα1在惡性黑色素瘤治療中的應(yīng)用

 

    轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤(MM)對大多數(shù)的化療方案都不敏感,化療以含氮烯咪胺(DTIC)的方案為主,且不能延長生存時間。免疫治療多采用IL-2和IFN治療。但兩者治療的療效都不是很理想。��

 

    由于Tα1可以調(diào)節(jié)IL-2的活性,Lopez等將DTIC加用Tα1和IL-2治療了42例MM患者。第1天使用DTIC(850 mg,iv),第4～7天使用Tα1(2 mg,sc),第8～12天使用IL-2(18 MU/m2,iv),21天為一療程,總有效率達(dá)36%(其中CR為2例,PR為13例),腫瘤發(fā)展到進(jìn)展階段的平均時間為5.5個月,平均存活時間為11個月。與歷史對照組相比,聯(lián)合治療方案的總有效率都明顯高于單用DTIC(17%～20%),DTIC+IFN(27%),DTIC+IL-2(22%)。相關(guān)的副反應(yīng)主要由IL-2引起,免疫治療和化療兩者之間沒有明顯的拮抗作用。��

 

    Rasi等用DTIC、Tα1和IFN治療了20例MM患者。第1～4天使用DTIC(200 mg/m2,iv),第8～11、15～18天使用Tα1(1 mg,sc),第11、18天使用小劑量的IFN(300萬IU,im),28天為一療程(至少應(yīng)用3個療程,至多9個療程,平均為53個療程)。總有效率達(dá)50%(其中CR為5例,PR為5例),腫瘤發(fā)展到進(jìn)展階段的平均時間為55個月,平均存活時間為11.5個月。在免疫學(xué)指標(biāo)方面,單用DTIC一個療程后,50%患者的NK細(xì)胞活性下降,而聯(lián)合使用Tα1者NK細(xì)胞活性在早期就得到恢復(fù)。而在6個療程之后,單用DTIC者超過50%的NK細(xì)胞活性受到了不可逆的損害,而加用免疫治療可以阻止此副作用的發(fā)生。DTIC也可導(dǎo)致CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量的下降,而聯(lián)用免疫治療可逆轉(zhuǎn)此不良反應(yīng)。��

 

    3 Tα1在非小細(xì)胞性肺癌(NSCLC)治療中的應(yīng)用　

 

    NSCLC多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已晚期,無法通過手術(shù)治療,而放療和化療的療效也非常有限。NSCLC病人常伴有細(xì)胞免疫功能低下,放療和化療又進(jìn)一步削弱了已降低的免疫功能,而重建患者的免疫功能對NSCLC治療有利,并使患者對治療的耐受性增加。��

 

    Garaci等用順鉑(DDP)(100 mg/m2,iv,d1)、鬼臼乙叉甙(VP-16)(120 mg/ m2,iv,d1～3)、Tα1(1 mg/d,d8～11,d15～18)和小劑量IFN-α2a(300萬IU,im,d11,d18)治療晚期NSCLC,21天為一療程。在56例完成治療的患者中有24例有效(2例CR,22例PR),總有效率為42.9%,中位生存時間為12.6月。在聯(lián)合治療組未發(fā)現(xiàn)明顯的毒性反應(yīng)。免疫功能監(jiān)測結(jié)果表明:單純DDP+VP-16進(jìn)行化療后,NK細(xì)胞活性和淋巴細(xì)胞數(shù)量均明顯下降,而聯(lián)用Tα1和IFN-α2a后,免疫抑制受到明顯改善。另一臨床試驗結(jié)果表明:應(yīng)用異環(huán)磷酰胺聯(lián)用Tα1和小劑量IFNα治療22例晚期NSCLC,有效率為33%,單用異環(huán)磷酰胺化療組有效率僅為10%,而且聯(lián)合治療組的毒副作用明顯下降,病人的耐受性明顯增加。并認(rèn)為其作用機(jī)制可能在于Tα1刺激了直接針對腫瘤細(xì)胞抗原的特殊淋巴單核細(xì)胞系。��

 

    4　Tα1在慢性肝炎治療中的應(yīng)用��

 

    4.1　Tα1在慢性乙型肝炎治療中的應(yīng)用

 

    An-dreone等將33例慢性乙型肝炎患者隨機(jī)分為2組,分別用Tα1(900 μg/m2每周兩次)和IFN-α2b(5 MU,每周3次)治療6個月,并繼續(xù)隨訪6個月。結(jié)果發(fā)現(xiàn):用Tα1治療6個月后,17人中有9人HBV-DNA轉(zhuǎn)陰,5人ALT水平降至正常;12個月后,分別又有3人HBV-DNA轉(zhuǎn)陰,3人ALT水平降至正常;而2例患者HBV-DNA重新轉(zhuǎn)為陽性。用IFN-α2b治療6個月后,16人中有10人HBV-DNA轉(zhuǎn)陰,8人ALT水平降至正常12個月后,在6個月時HBV-DNA轉(zhuǎn)為陰性的4例患者HBV-DNA重新轉(zhuǎn)為陽性,在6個月時ALT水平降至正常的1例患者ALT水平再次升高。兩者無顯著差異（P>0.05)。而兩組在對HBV-DNA的清除上都明顯優(yōu)于其它療法（P<005)。Chien等對48例慢性活動性乙肝患者進(jìn)行隨機(jī)研究也表明:接受Tα1(900 μg/m2,每周兩次)治療6個月后完全緩解率(HBV-DNA轉(zhuǎn)陰性,ALT降至正常水平)為40.6%,而未接受治療者完全緩解率僅為9.4%（P<0.05)。Lau等對4組慢性乙型肝炎患者隨機(jī)對照研究進(jìn)行Meta分析:接受Tα1治療6個月后完全緩解率(HBV-DNA轉(zhuǎn)陰性,ALT降至正常水平)為36%,而未接受治療者完全緩解率僅為19%（P<0.05)。Rasi等治療15例慢性乙型肝炎患者,其中9例患者(60%)在研究結(jié)束時達(dá)到完全緩解,而其中有6例患者在過去曾接受IFN-α2b治療未達(dá)到完全緩解。但Zavaglia等研究則認(rèn)為:應(yīng)用Tα1治療抗HBe(-)、HBV-DNA(+)的慢性乙型肝炎患者,其治愈率并未得到提高,但應(yīng)用Tα1有助于減少肝細(xì)胞的壞死,對慢性乙型肝炎患者的治療和恢復(fù)有利。

 

    在HBeAg(+)的慢性乙型肝炎患者中,使用Tα1在組織學(xué)上也發(fā)現(xiàn)有明顯的改善,而聯(lián)合使用IFN-α可起更明顯的作用,這主要是因為Tα1可提高IFN-α的生物學(xué)效應(yīng)。聯(lián)合應(yīng)用Tα1和低劑量的IFN-α可達(dá)到60%的治愈率(HBV-DNA轉(zhuǎn)陰性,ALT降至正常水平),而在先期應(yīng)用IFN-α治療無效的患者中仍可達(dá)到55%的治愈率(HBV-DNA轉(zhuǎn)陰性,ALT降至正常水平),且無明顯的毒副作用。由此可見,此聯(lián)合療法是一種安全、有效、充滿希望的方法,特別是對于伴有進(jìn)展期肝硬化的慢性乙型肝炎患者或是單獨應(yīng)用IFN-α治療引起血小板和白細(xì)胞減少的患者更為有效。��

 

    4.2　Tα1在慢性丙型肝炎治療中的應(yīng)用

 

    Moscarella等對34例慢性丙型肝炎患者隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn):17例患者聯(lián)合應(yīng)用Tα1(1 mg,每周兩次)和IFN-α2b治療6個月后,71%的患者ALT水平降至正常,丙肝病毒RNA清除率為65%。而17例患者單獨應(yīng)用IFN-α2b治療后僅35%的患者ALT水平降至正常,丙肝病毒RNA清除率為29%（P<0.05)。Kullavanuaya等對12例慢性丙型肝炎患者聯(lián)合應(yīng)用Tα1和IFN-α2b治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn):治療24周后,33.3%的患者HCV-RNA完全清除,41.7%的患者ALT水平降至正常。而治療48周后,45.5%的患者HCV-RNA完全清除,ALT水平降至正常。Sherman等對109例慢性丙型肝炎患者進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、多中心研究表明:聯(lián)合應(yīng)用Tα1(16 mg,每周兩次)和IFN-α2b(3 MU,每周3次)治療6個月后ALT水平正常者為37.1%,單獨應(yīng)用IFN-α2b(3 MU,每周3次)治療后16.2%的患者ALT水平降至正常,而應(yīng)用安慰劑治療后2.7%的患者ALT水平降至正常（P<0.05)。提示Tα1和IFN-α2b聯(lián)合治療慢性丙型肝炎是一種安全、有效的療法。��

 

    有證據(jù)表明:Th-1相關(guān)細(xì)胞因子(IL-2,IFN-γ)的增加有助于丙肝病毒的清除,而Th-2相關(guān)細(xì)胞因子(IL-4,IL-10)的增加則促使病毒長期存在。Andreone等研究表明:應(yīng)用Tα1治療可增加IL-2的產(chǎn)生,IFN-α也可略微增加IL-2的產(chǎn)生,而兩者合用則可明顯促進(jìn)IL-2的產(chǎn)生。同時Tα1可減少IL-4的產(chǎn)生,而IFN-α則促進(jìn)IL-4的生成,兩者合用時,Tα1能逆轉(zhuǎn)IFN-α促進(jìn)IL-4生成的作用。由此可見,Tα1主要通過增加IL-2和減少IL-4的產(chǎn)生治療慢性丙型肝炎。��

 

    此外,在臨床上,胸腺肽還可用于乳腺癌、胃腸道腫瘤、非霍奇金淋巴瘤等的治療,并能加速中性粒細(xì)胞的恢復(fù),減少治療的毒副作用,增加患者對治療的耐受性。Tα1在臨床應(yīng)用中未見明顯副反應(yīng),絕大部分患者對Tα1有較好的耐受性。��