安福隆(水劑)治療慢性粒細胞白血病臨床實驗協(xié)作組

整理者：陳森 錢林生

(中國醫(yī)學科學院中國協(xié)和醫(yī)科大學血液學研究所血液病醫(yī)院 天津 300070)

 

慢性粒細胞白血病(CGL)細胞遺傳學特征是具有Ph 染色體，即t(9;22)(q34;q11)，并在分子水平上形成

bcr/abl 融合基因。干擾素α(IFNα)能降低和消除Ph+細胞，延長CGL 患者生存期，治療慢性粒細胞白血病療效肯定，目前已成為無異基因干細胞移植條件的Ph+CGL 患者的首選藥物。安福隆是高純度干擾素

α-2b(IFNα-2b)，為觀察安福隆水劑治療CGL 臨床療效及對細胞遺傳學反應、生存期影響和藥物副作用，對101 例初診的CGL 患者應用安福隆水劑進行了臨床觀察。

 

1. 資料和方法

 

1.1 病例

101 例CGL 患者為2001 年1 月至2002 年6 月期間，按國內(nèi)標準[1]經(jīng)臨床、血液學及細胞遺傳學和分

子生物學檢查確診的未經(jīng)治療的初診成年患者，其中男67 例，女34 例，中位年齡40 歲(16~71 歲)，慢性期96 例，加速期4 例，急變期1 例。有下列情況之一者不予選擇：①有心、肝、腎、內(nèi)分泌系統(tǒng)較嚴重的疾病；②有干擾素過敏、癲癇、精神病史；③妊娠期婦女；④未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全影響療效或安全性判斷者。

 

1.2 治療方案

采用聯(lián)合方案[安福隆(水劑)+羥基脲]：安福隆(天津華立達生物工程有限公司生產(chǎn)的干擾素α-2b 水劑

每支300 萬U)開始150 萬U/日，1 周后加至300 萬U/次，肌肉或皮下注射隔日1 次，連用3 個月以上；羥基脲按常規(guī)劑量和方法用藥，1.5~2.0g/日，口服，若白細胞下降不明顯，可加量至3g/日；白細胞下降后可減少為0.5~1.5g/日維持。

 

1.3 療效標準

按《血液學診斷及療效標準》[1]判斷療效，觀察期6~18 個月，其中有3 例大于18 個月，最長者達38

個月，為本研究前已采用此方案治療者。

 

1.4 統(tǒng)計學處理應用SPSS10.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理。

 

2. 結(jié)果

 

2.1 療效

 

2.1.1 血液學改變?nèi)��?01 例CGL 經(jīng)本方案治療有效者91 例，有效率為90.1%。96 例慢性期患者中90 例(93.8%)仍處于慢性期，73 例(81.1%)達CR(完全緩解)，17 例(17.7%)達PR(部分緩解)；用藥觀察過程中有1 例(1%)進入加速期，5 例(5.2%)進入急變期。4 例加速期患者中，1 例轉(zhuǎn)為慢性期并達CR，1 例仍為加速期，2 例進入急變期；急變期1 例仍處于急變期。所有患者中74 例(73.3%)獲得CR，17 例(16.8%)獲得PR，加速期(2%)，急變期8 例(7.9%)，其中死亡4 例(4%)。中位療程有175 天(7~1 120 天)，中位誘導時間56 天(14~182 天)。

結(jié)果見表1。

 

表1 安福隆+羥基脲療效(例數(shù))

治療后

病期 治療前

完全緩解 部分緩解 加速期 急變期

死亡

慢性期 96 73 17 1 5 3

加速期 4 1 0 1 2 0

急變期 1 0 0 0 1 1

總計 101 74 17 2 8 4

 

2.1.2 細胞遺傳學改變治療前Ph+CGL96 例(慢性期92 例，加速期4 例)，治療后復查染色體82 例(慢性期80 例，加速期2 例)，獲完全細胞遺傳學緩解(Ph+=0)10 例(12.2%)，部分細胞遺傳學緩解(Ph+<35%)1 例(1.2%)。輕微細胞遺傳學緩解(35%≤Ph+<95%)15 例(18.3%)，無反應(Ph+>95%)56 例(68.3%)，總有效率31.7%。結(jié)果見表2。

表2 安福隆+羥基脲細胞遺傳化學反應

治療后細胞遺傳學反應

病期 例數(shù)

完全 部分 輕微 無反應

慢性期 80 10.0 1.0 15.0 54.0

加速期 2 0.0 0.0 0.0 2.0

反應率(%) 12.2 1.2 18.3 68.3

 

2.1.3 分子生物學改變治療前bcr/abl+CGL65 例，bcr/abl-CGL4 例；治療后復查融合基因58 例，Ph+CGL 轉(zhuǎn)陰者5 例(8.6%)，融合基因轉(zhuǎn)陰者，Ph 染色體亦同時轉(zhuǎn)陰。

 

2.1.4 聯(lián)合用藥時間長短與療效的關(guān)系本組觀察時間短，長期用藥者少，尚未發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥時間延長可提高細胞遺傳學反應率(p>0.05)。

 

2.2 毒副作用35 例(34.7%)患者在應用安福隆后早期發(fā)現(xiàn)發(fā)熱，大部分可自行消退，少部分患者需服用解熱鎮(zhèn)痛藥或減少安福隆用藥量；另外，乏力5 例(5%)，骨痛4 例(4%)，惡心4 例(4%)，納差3 例(3%)，頭痛1 例(1%)，盜汗1 例(1%)，腹脹1 例(1%)，脫發(fā)1 例(1%)�；颊呔�可耐受。

 

3. 討論

降低和消除Ph+細胞，達到細胞遺傳學緩解是延長CGL 患者生存期和治愈疾病的關(guān)鍵[2]。干擾素分為α、β、γ3 種，臨床應用最多的是干擾素α且療效肯定。目前已成為無異基因干細胞移植條件的Ph+ CGL患者的首選藥物。與常規(guī)化療相比，它能誘導持久的細胞遺傳學反應，延長CGL 患者的慢性期和生存期。安福隆(水劑)是應用基因工程假單孢菌生產(chǎn)的高純度干擾素α-2b(水劑)。為研究其療效及副作用，我們對多中心101 例初治的成年CGL 應用安福隆(水劑)聯(lián)合羥基脲進行了臨床療效的觀察，結(jié)果令人滿意。血液學總有效率為90.1%，31.7%產(chǎn)生細胞遺傳學反應，而其相關(guān)毒副作用較少，主要為應用早期發(fā)熱，大部分可自行消退；其它如乏力、骨痛、胃腸道反映、脫發(fā)等發(fā)生率低且患者可以耐受。IFNα推薦劑量為5MU/日，然而由于費用問題和其劑量依賴性的毒副作用，國內(nèi)研究采用劑量多為2~3MU/日或更少。萬歲桂等[3]應用IFNα治療CGL，其中Ph+者43 例，治療后復查Ph 染色體29 例，均未達到完全轉(zhuǎn)陰，有1 例(3.4%)獲得部分細胞遺傳學緩解，9 例(31.0%)獲得輕微細胞遺傳學緩解,總有效率34.5%。O''Brien 報道，IFNα引起細胞遺傳學反應發(fā)生較慢，中位時間需要12 個月[4]。本組臨床觀察中，羥基脲聯(lián)合IFNα治療3~6 個月即產(chǎn)生細胞遺傳學反應，總有效率31.7%，13.4%獲得主要細胞遺傳學反應率(完全+部分)，個別患者獲得完全細胞遺傳學緩解，臨床證實二者聯(lián)合有協(xié)同作用，療效優(yōu)于單用IFNα。羥基脲可通過抑制核苷二磷酸還原酶活性抑制DNA 形成，與IFNα聯(lián)合應用可減少腫瘤細胞負荷[5]，減少IFNα用量，一定程度上可彌補IFNα應用劑量小的局限。但本組觀察未發(fā)現(xiàn)療程長短與細胞遺傳學反應率之間相關(guān)性，考慮與臨床觀察時間較短和應用安福隆劑量偏小有關(guān)。本組還觀察到伴有完全細胞遺傳學緩解及bcr/abl 融合基因轉(zhuǎn)陰者，這一初步結(jié)果有待進一步臨床觀察�？傊�，通過臨床觀察，安福隆(水劑)聯(lián)合羥基脲治療CGL 患者，可達到良好的臨床血液學和細胞遺傳學反應率，相關(guān)毒副作用較小且可耐受，同時通過改裝劑型(水劑，預充注射器中)，方便了患者的臨床使用，并普遍受到患者的歡迎，可作為無法進行異基因造血干細胞移植治療CGL 患者的一線治療方案。(本結(jié)果由中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院、吉林大學第三醫(yī)院、南通醫(yī)學院附屬醫(yī)院、河北醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院、西安交通大學第二醫(yī)院、吉林大學第一醫(yī)院、廊坊市中醫(yī)院、浙江省中醫(yī)院、山東省立醫(yī)院、鄭州大學第一附屬醫(yī)院、北京大學第三醫(yī)院、北京友誼醫(yī)院、北京同仁醫(yī)院、北京積水潭醫(yī)院、北京大學第一醫(yī)院等全國15 家醫(yī)院臨床觀察協(xié)作完成。)

 

參考文獻：

 

[1]張之南, 沈悌. 血液學診斷及療效標準[M]. 第2 版. 北京:科學技術(shù)出版社, 1998.

 

[2]Hehlmann R, Hochhaus A, Berger U，et al. Current trends in the management of chronic myelogenous leukemia

[J] . Ann Hematol, 2000, 79:345-354.

 

[3]萬歲桂，錢林生，米桂祥，等.基因重組α-干擾素治療48 例慢性粒細胞白血病的臨床觀察[J].中華血液學雜志, 1996, 17:344-347.

 

[4]O’Brien S, Kantarjin H, Koller C, et al. Sequential homoham-ingtonine and interferon-alpha in the treatment ofearly chronic phase chronic myelogenous leukemia[J]. Blood, 1999, 93:4149-4153.

 

[5] Goldman JM. Optimizing treatment for chronic myeloid leukemia[J]. New Engl J Med, 1997, 337: 270-271.