萬歲桂1 錢林生1 米桂祥2 薛艷萍 1 竺曉凡1 趙耀中1 楊德光1 張 薇1

 

1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)血液學(xué)研究所、血液病醫(yī)院天津 300070 2.天津市塘沽醫(yī)院

 

摘 要 為觀察干擾素的療效，應(yīng)用基因重組α干擾素(IFN-α)治療48 例慢性粒細(xì)胞白血病(CML)，其中慢性期(CP)45 例(2 例完全緩解病例)，加速期(AP)3 例。劑量大多為隔日300 萬U，4 例為每日600 萬U，平均療程為8.6 個(gè)月(3~39 個(gè)月)。單用IFN-α治療CML CP 7 例，其中3 例有效；聯(lián)用甲異靛治療17 例，聯(lián)用羥基脲治療9 例，有效率分別為94.1%和55.6%，與單用甲異靛或羥基脲治療者相比無顯著差異；IFN-α同時(shí)與甲異靛和羥基脲合用10 例，7 例有效。IFN-α能明顯減少聯(lián)用藥物的劑量，減輕其毒副作用。緩解后12 例單用IFN-α維持治療，平均持續(xù)緩解時(shí)間為6.5 個(gè)月。復(fù)查Ph+ CML29 例，治療后均未達(dá)到完全轉(zhuǎn)陰，其中1 例Ph 染色體陽性率由100%降至8%，9 例由100%降至70%~90%，總有效率為34.5%。細(xì)胞遺傳學(xué)好轉(zhuǎn)的患者平均用藥劑量和用藥時(shí)間明顯高于細(xì)胞遺傳學(xué)未好轉(zhuǎn)者。結(jié)果提示IFN-α可用于CML CP 和緩解后維持治療，若加大劑量和延長用藥時(shí)間，有可能進(jìn)一步提高療效。IFN-α對(duì)CMLAP 無效。

 

關(guān)鍵詞 α干擾素，重組白血病，髓細(xì)胞性，慢性 臨床研究

Abstract To evaluate the efficacy of recombinant interferon-α(rIFNα) in chronic myeloid leukemia(CML),forty-eight CML patients, including 45 in chronic phase (CP, 2 in CR)and 3 in accelerated Phase (AP), weretreated with rIFN-α Seven patients received rIFN-α alone, 17 received rIFN-α + Meisoindigo, 9 received rIFN-α +hydroxyurea, 10 received rIFN-α +Meisoindigo + hydroxyurea; and the response rates were 42.9%, 94.1%, 55.6%and 70.0%, respectively. There was no significant difference between the response rates in patients receivingMeisoindigo or hydroxyurea alone and in those receiving either of the drugs in combination with rIFN-α Twelvepatients received rIFN-α as post-remission therapy, and all of them remained in continuous remission with amedian remission duration of 6.5 months Ph-positive cells were completely disappeared in none of 29 patientstested, and Ph+ cell percentage reduced from 100% to 8% in 1 and to 70%~90% in 9 cases. There was no response

in A P patients treated with rIFN-α.

 

Key words Interferon-α, recombinant Leukemia, myeloid, chronic Clinical trial

80 年代以來，基因重組α干擾素(IFN-α)已廣泛應(yīng)用于慢性粒細(xì)胞白血病(CML)的治療，國外文獻(xiàn)報(bào)道，IFN-α與傳統(tǒng)的藥物治療相比，不僅能夠使多數(shù)CML 患者取得血液學(xué)緩解，而且能使部分患者Ph 染色體陽性細(xì)胞比例下降甚至消失，使慢性期和生存期延長[1，2]。近年來我院應(yīng)用IFN-α治療48 例CML 患者，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

病例和方法

 

1. 病例選擇

1.1 治療組 1992 年4 月~1995 年4 月我院住院和在門診的CML 患者48 例。均經(jīng)臨床、血象、骨髓象和(或)Ph 染色體確診。其中慢性期完全緩解(CR)2 例：單用IFN-α維持治療1 例，IFN-α合用小劑量羥基脲(HU)維持治療1 例；慢性期(CP)43 例，其中男36 例，女7 例，年齡17~60 歲，中位年齡41 歲，用藥時(shí)病程平均為11.5 個(gè)月(12 天~70 個(gè)月)，初治14 例，復(fù)治29 例；加速期(AP)3 例，其中男性2 例，女性1例，年齡45~57 歲，平均病程32.7 個(gè)月(21~47 個(gè)月)。48 例患者中脾腫大27 例，于肋下1.5~16.0cm，平均7.8cm；肝腫大6 例，于肋下2.0~4.0cm，平均2.4cm；Hb57~103g/L19 例；BPC>1000×109/L[(1062~1460)×109/L]4 例；WBC>50×109/L[(72.4~450)×109/L] 22 例。合并骨髓纖維化4 例。44 例查Ph 染色體，其中43 例陽性，1 例陰性。1.2 對(duì)照組 為同期應(yīng)用甲異靛、HU 治療的住院患者共39 例，其中男20 例，女19 例，年齡16~64 歲，中位年齡45 歲，用藥時(shí)病程平均為7.6 個(gè)月(15 天~36 個(gè)月)。初治24 例，復(fù)治15 例。單用甲異靛治療23例，單用 HU 治療12 例，甲異靛和HU 聯(lián)合用藥4 例。39 例患者中脾腫大28 例，肋下0.5~26.0cm，平均9.5cm；肝腫大17 例，于肋下2.0~10.0cm，平均3.9cm，Hb37~ 101g/L16 例；BPC>1000×109/L1 例；WBC>50×109/L[(52.3~367)×109/L] 30 例。合并骨髓纖維化2 例。28 例查Ph 染色體均陽性，對(duì)照組與治療組比較，年齡、病程無差異；對(duì)照組肝、脾腫大略重，白細(xì)胞數(shù)高者比例稍大。

 

2. 治療方法

2.1 治療組用IFN-α-2b 42 例(其中28 例為美國先靈葆雅藥廠的干擾能，14 例為天津華立達(dá)公司的安

福隆)，用IFN-αl(上海生物制品研究所的干擾靈)6 例。劑量多為隔日300 萬U，有4 例每日600 萬U。平均療程8.6 個(gè)月(3~39 個(gè)月)，其中療程為3~6 個(gè)月者17 例(包括CP12 例，AP3 例，CR 后維持治療2 例），超過6 個(gè)月者31 例，平均累積劑量為48438 萬U(15000~226500 萬U)。除7 例單用IFN-α治療外，均合用其它藥物治療(甲異靛、HU 或聯(lián)合化療)。2.2 對(duì)照組 對(duì)照組39 例的藥物治療劑量分別為甲異靛75~150mg/d，HU1.5~2.5g/d，均為連續(xù)服用。3. 療效判定

按《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]，分CR、部分緩解(PR)、未緩解(NR)。

結(jié)果

 

1. 血液學(xué)改變

 

1.1 單用IFN-α治療單用IFN-α治療7 例，獲CR1 例，PR2 例，NR4 例。3 例達(dá)緩解的患者平均用

藥時(shí)間為7.0 個(gè)月。

 

1.2 IFN 與其它藥物合用 45 例CP 患者中36 例合用其它藥物治療。合用甲異靛(包括靛玉紅)17 例，獲

CR11 例，獲PR5 例，NR1 例，總有效率94.1%，與23 例單用甲異靛治療者比較(獲CR6 例，PR11 例，NR6例，有效率為73.9%)無顯著性差異(p>0.05)；合用HU 治療9 例，CR5 例，NR4 例，有效率為55.6%，與12 例單用HU 治療者比較(CR1 例，PR6 例，NR5 例，有效率為58.3%)，亦無明顯差異(p>0.05)；同時(shí)合用HU 和甲異靛治療10 例，3 例獲CR，4 例獲PR，3 例NR。聯(lián)合用藥者平均2.5 個(gè)月后所合用藥物劑量開始減少，有15 例僅需小劑量維持(如甲異靛原用75mg/d，現(xiàn)僅用25mg/d，HU 原用1.0g/d，現(xiàn)為隔日用0.5g)，有12 例患者完全停用合用藥物，單用IFN-α維持，平均維持時(shí)間為6.5 個(gè)月，有4 例分別于單用IFN-α維持治療5，6，10，12 個(gè)月后復(fù)發(fā)。IFN-α合用甲異靛或(和)HU 治療36 例，用藥后平均隨訪16 個(gè)月，除1例急變外，其余均處于CP，仍在維持治療中。

 

1.3 維持治療 2 例CP CR 患者分別給予IFN-α，IFN-α和小劑量HU 維持治療呈持續(xù)CR。

 

1.4 CML AP 治療 3 例均并用聯(lián)合化療，無一例有效。35 例單用甲異靛或HU 治療者，用藥后平均觀察17.7 個(gè)月，2 例急變，4 例進(jìn)入加速期。

 

2. 細(xì)胞遺傳學(xué)改變

治療組Ph+CML43 例，治療后復(fù)查Ph 染色體29 例，均未達(dá)到完全轉(zhuǎn)陰，有1 例Ph 染色體陽性率由100%降至8%，獲部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，9 例由100%降至70%~90%，總有效率34.5%，Ph 染色體陽性率開始下降的平均時(shí)間為12 個(gè)月(4~18 個(gè)月)。對(duì)照組有12 例Ph+CML 治療后復(fù)查Ph 染色體，其Ph 染色體陽性率均無變化。

 

3. IFN-α用藥時(shí)間長短與療效的關(guān)系43 例CML CP 患者，IFN-α使用時(shí)間3~6 個(gè)月者12 例，獲CR4 例，PR3 例，NR5 例，有效率58.3%；用藥時(shí)間超過6 個(gè)月者31 例，獲CR17 例，PR12 例，NR2 例；兩組相比，有顯著差異(p<0.01)。治療后29 例復(fù)查Ph 染色體，用藥3~6 個(gè)月者7 例，Ph 染色體陽性率降低者2 例，有效率為28.6%；用藥超過6 個(gè)月者22 例，獲部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解者1 例，Ph 染色體陽性率降低者7 例，有效率為36.4%，兩者無明顯差異。

 

4. 副作用

48 例患者用藥時(shí)間3~6 個(gè)月者17 例，超過6 個(gè)月者31 例，其中超過12 個(gè)月者12 例，均未發(fā)生骨髓抑制。觀察中已除外合用藥物(甲異靛和HU)的常見副作用。28 例(58.3%)患者用藥后出現(xiàn)發(fā)熱(發(fā)熱多發(fā)生于開始注射2 周內(nèi)，部分患者發(fā)熱可自行消退，少部分患者需服用解熱鎮(zhèn)痛藥或減少IFN-α用量)；18 例(37.5%)有關(guān)節(jié)、肌肉酸痛；14 例(29.2%)有納差；19 例(39.6%)有乏力；1 例(2.1%)出現(xiàn)皮疹，減量后皮疹逐漸消退；9 例(18.9%)有脫發(fā)，多在用藥后3 月發(fā)生，停藥后恢復(fù)。無一例因上述毒副作用而需停藥者。45 例CP 患者，用藥后平均觀察了15.7 個(gè)月，29 例在IFN-α治療中，無一例發(fā)生遠(yuǎn)期副作用。

 

討論

1983 年Talpaz 等[4]首先報(bào)道了IFN-α治療CML 有一定的療效。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，IFN-α的不同劑型(如α-2a、α-2b、α-2c)亦有相似的療效，其血液學(xué)緩解率為61%~80%，細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率為29%~65%，少數(shù)患者Ph+細(xì)胞可完全消失[5、6]。高劑量組的血液學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)最好[7]，最佳療效時(shí)間在2 年以上。獲得完全和部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解的患者復(fù)發(fā)率比Ph 染色體陽性率沒有或僅輕度減少的患者低[7~10]。我們單用IFN-α治療7 例CML 患者，有效率42.9%，低于文獻(xiàn)中的報(bào)道。國外應(yīng)用IFN-α治療CML，用藥時(shí)間早，劑量普遍較大，為每日300~500 萬U/m2，治療時(shí)間9 個(gè)月以上[4~6]。因此，我們的療效差可能與用藥時(shí)間晚，用藥劑量小，用藥時(shí)間短有關(guān)。IFN-α與甲異靛或HU 合用，雖然不能明顯提高血液學(xué)緩解率，但能減少合用藥的劑量，甚至可完全停藥，從而減少合用藥的毒副作用，并有可能延長生存期。IFN-α可作為CML 緩解后維持治療，12 例單用IFN-α維持治療的CML，4 例于維持治療后平均8.3個(gè)月復(fù)發(fā)，與對(duì)照組緩解后單用甲異靛維持治療者相比，復(fù)發(fā)率較高，這可能與本組的細(xì)胞遺傳學(xué)緩解程度差有關(guān)。IFN-α對(duì)CML AP 的治療，療效欠佳，這與文獻(xiàn)報(bào)道的相似。Ph+CML IFN-α治療后復(fù)查Ph 染色體均未完全轉(zhuǎn)陰，1 例Ph+細(xì)胞比例由100%降至8%，獲得部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，9 例Ph+細(xì)胞比例由100%降至70%~ 90%，總有效率為34.5%，與文獻(xiàn)報(bào)道相似。IFN-α用藥時(shí)間小于6 個(gè)月與大于6 個(gè)月相比，血液學(xué)緩解率有顯著差異(p<0.01)。治療小于6 個(gè)月者的細(xì)胞遺傳學(xué)有效率比大于治療6 個(gè)月者低，但兩者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此若加大IFN-α的劑量和延長用藥時(shí)間，有可能進(jìn)一步提高療效。

 

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