舍曲林可能是中重度抑郁癥急性期治療最佳選擇

來源：中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 作者：百濟(jì)動態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2009/4/7 15:07:00

—— 解讀《柳葉刀》12種新一代抗抑郁藥的療效與可接受性比較：多藥治療薈萃分析

近期在《柳葉刀》[Lancet 2009，373(9665):746]雜志上，西普里亞尼（Cipriani）等發(fā)表了一篇系統(tǒng)綜述，比較客觀地分析了12種新型抗抑郁藥在抑郁癥急性期治療中的療效和耐受性，本版特邀請專家就其主要結(jié)果作一簡介，并對近年有關(guān)抗抑郁藥治療的系統(tǒng)綜述作一述評。

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心理醫(yī)學(xué)科季建林

隨著神經(jīng)生物學(xué)與精神藥理學(xué)發(fā)展，近二十年來不斷有新型抗抑郁藥被研發(fā)和應(yīng)用于臨床，三環(huán)類藥物不再是抑郁癥治療的唯一選擇。然而，新型藥物的確切療效和可接受性并不清楚。

Cipriani等以成人單相重癥抑郁癥急性期患者為研究對象，比較了包括安非他酮、西酞普蘭、度洛西汀、艾司西酞普蘭、氟西汀、氟伏沙明、米那普侖、米氮平、帕羅西汀、瑞波西汀、舍曲林和文拉法辛在內(nèi)的12種臨床常用新一代抗抑郁藥的療效（不包含安慰劑組和以產(chǎn)后抑郁婦女為研究對象的隨機(jī)對照試驗(yàn)）。

評估標(biāo)準(zhǔn)

急性期治療定義8周治療為抗抑郁急性期治療，如無8周資料，則用原始研究資料中的時(shí)間點(diǎn)（6-12周）作為研究終點(diǎn)。

療效評估以8周時(shí)漢密爾頓抑郁量表（HDRS）、蒙哥馬利-奧斯伯格抑郁量表（MADRS）評分較基線改善至少50%，或臨床大體印象量表（CGI）顯著改善的患者比例進(jìn)行療效評估。如研究中包含所有上述3個(gè)量表的評分結(jié)果，則選用HDRS評分進(jìn)行研究。

可接受性在8周內(nèi)，任何原因所致研究中斷（脫落或失訪）的人數(shù)。

藥物劑量以氟西汀（其為在歐美上市的首個(gè)新一代抗抑郁藥）為參照，以加特納（Gartlehner）等提出的劑量對應(yīng)方案（下表）為依據(jù)。

研究資料

研究者共檢索到345篇相關(guān)研究，并自制藥企業(yè)網(wǎng)站檢索到15項(xiàng)可用于薈萃分析、但尚未發(fā)表的研究。在排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的研究后，共有117項(xiàng)1991-2007年間的研究被納入多藥治療薈萃分析，其中，63%的研究在北美和歐洲進(jìn)行。

本研究共納入25928例研究對象，2/3為女性，進(jìn)行療效和可接受性分析的分別為24595例（111項(xiàng)研究）和24693例（112項(xiàng)研究）。平均治療時(shí)間為8.1周，平均每種藥物的研究對象為109.8例（9~357例）。

85項(xiàng)研究為兩種藥物間比較，23項(xiàng)為三組間比較（兩種藥物和安慰劑），7項(xiàng)為多組間比較（兩種藥物的不同劑量與安慰劑比較），2項(xiàng)研究為三藥比較。入組人群年齡≤65歲和＞65歲的研究分別為53項(xiàng)（N=9321）和8項(xiàng)（N=1583），入組人群為門診患者的共87項(xiàng)（初級保健門診7項(xiàng)）。

在患者入組時(shí)，HDRS-17、HDRS-21和MADRS的總體平均基線評分分別為23.47、25.72和30.09。

療效與可接受性比較

藥物間直接比較艾司西酞普蘭優(yōu)于西酞普蘭，西酞普蘭優(yōu)于瑞波西汀和帕羅西汀，米氮平優(yōu)于氟西汀和文拉法辛，舍曲林優(yōu)于氟西汀，文拉法辛優(yōu)于氟西汀與氟伏沙明。該結(jié)果源自獨(dú)立分析，未經(jīng)多元檢驗(yàn)校正。

在可接受性方面，氟西汀的耐受性優(yōu)于瑞波西汀，西酞普蘭優(yōu)于舍曲林。

多藥治療薈萃分析艾司西酞普蘭、米氮平、舍曲林和文拉法辛的療效顯著優(yōu)于度洛西汀、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀和瑞波西汀，其中，瑞波西汀的療效低于其他11種藥物。

在可接受性方面，度洛西汀和帕羅西汀的耐受性低于艾司西酞普蘭與舍曲林，氟伏沙明低于西酞普蘭、艾司西酞普蘭和舍曲林，文拉法辛低于艾司西酞普蘭。瑞波西汀的耐受性低于許多抗抑郁藥（如安非他酮、西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀和舍曲林），而艾司西酞普蘭與舍曲林的耐受性優(yōu)于度洛西汀、氟伏沙明、帕羅西汀和瑞波西汀。

療效與可接受性排序分析米氮平、艾司西酞普蘭、文拉法辛和舍曲林最為有效，而艾司西酞普蘭、舍曲林、安非他酮和西酞普蘭的可接受性最好。

根據(jù)療效選擇最有效治療藥物的累積可能性分別為：米氮平（24.4%）、艾司西酞普蘭（23.7%）、文拉法辛（22.3%）、舍曲林（20.3%）、西酞普蘭（3.4%）、米那普侖（2.7%）、安非他酮（2.0%）、度洛西�。�0.9%）、氟伏沙明（0.7%）、帕羅西�。�0.1%）、氟西�。�0.0%）、瑞波西�。�0.0%）。

根據(jù)可接受性選擇最佳治療藥物的累積可能性分別為：艾司西酞普蘭（27.6%）、舍曲林（21.3%）、安非他酮（19.3%）、西酞普蘭（18.7%）、米那普侖（7.1%）、米氮平（4.4%）、氟西�。�3.4%）、文拉法辛（0.9%）、度洛西汀（0.7%）、氟伏沙明（0.4%）、帕羅西�。�0.2%）、瑞波西汀（0.1%）。

研究結(jié)論

療效最佳的藥物分別為米氮平、艾司西酞普蘭、文拉法辛和舍曲林，可接受性最佳的則為艾司西酞普蘭、舍曲林、安非他酮和西酞普蘭。

艾司西酞普蘭與舍曲林可能是目前常用的新一代抗抑郁藥中最有效與最能被患者接受（耐受性好）的藥物。由于舍曲林在大多數(shù)國家的價(jià)格低于艾司西酞普蘭，所以似乎舍曲林優(yōu)于艾司西酞普蘭。

瑞波西汀、氟伏沙明、帕羅西汀和度洛西汀在療效與可接受性方面均較差，其中瑞波西汀的療效和可接受性均最低，作者建議不應(yīng)再將其作為治療急性期抑郁癥的一線藥物。

觀點(diǎn)

本研究從臨床應(yīng)用角度，權(quán)衡療效與可接受性，結(jié)合價(jià)格等因素，提出舍曲林可能是成人中重度抑郁癥患者急性期治療的最佳選擇。

研究有創(chuàng)新本研究是迄今為止首次將療效判定時(shí)間（8周）作為文獻(xiàn)入組標(biāo)準(zhǔn)，對不同抗抑郁藥間療效和可接受性進(jìn)行比較的系統(tǒng)綜述，對研究藥物的疾病急性期作用有很好的借鑒意義。如能進(jìn)一步分析16-24周治療結(jié)果，并對藥物不良反應(yīng)、毒性作用、停藥癥狀和社會功能等方面亦進(jìn)行分析比較，其結(jié)論可能會更全面，臨床價(jià)值會更大。

新方法成亮點(diǎn) 該研究一大亮點(diǎn)在于，它不僅是一項(xiàng)傳統(tǒng)意義上的薈萃分析，而且是一項(xiàng)近年逐漸流行的多藥治療比較薈萃分析。傳統(tǒng)薈萃分析只能整合分析藥物間直接比較隨機(jī)對照研究（RCT），如某藥與選擇性5羥色胺再吸收抑制劑（SSRI）及其他抗抑郁劑在療效和可接受性比較薈萃分析，只能分析所有該藥與其他抗抑郁藥直接比較的RCT，只能得出該藥比其他藥優(yōu)或劣的結(jié)論，而不能整合分析其他抗抑郁藥間比較的RCT，不能得出何種抗抑郁藥最佳的結(jié)論。由于傳統(tǒng)薈萃分析的局限性，其所得結(jié)論亦存在片面性。

多治療比較薈萃分析，不但可整合直接比較RCT，且能整合間接比較的研究，即可整合所有藥物比較RCT，并運(yùn)用特定統(tǒng)計(jì)方法，將不同藥物的療效和耐受性排出次序。

本薈萃分析就是運(yùn)用多治療比較薈萃分析法對12種新一代抗抑郁藥的療效和可接受度進(jìn)行了比較和排序，得出最適合臨床運(yùn)用的證據(jù)。

結(jié)論客觀可信研究者從臨床應(yīng)用角度，權(quán)衡療效與耐受性并結(jié)合價(jià)格等因素，提出舍曲林可能是成人中重度抑郁癥患者急性期治療的最佳選擇。

雖然研究中所比較的幾種最新抗抑郁藥（如米氮平、艾司西酞普蘭、安非他酮和度洛西汀）的絕大多數(shù)研究是由制藥公司資助，但該項(xiàng)薈萃分析進(jìn)行了敏感度分析和偏倚校正，保證了數(shù)據(jù)及結(jié)論的客觀和可信。

新結(jié)果化解舊矛盾評價(jià)新一代抗抑郁藥療效需設(shè)置安慰劑對照，是包括我國在內(nèi)的許多國家新藥上市的必備條件。但對此始終存有爭論，首先，安慰劑對照研究必須符合倫理與安全需要，研究者常會選擇癥狀較輕的患者入組；其次，將安慰劑對照用于已具有效治療方法（或藥物）的疾病治療實(shí)踐中違背倫理準(zhǔn)則。

有鑒于此，Cipriani提出，舍曲林在療效與可接受性兩方面優(yōu)于其他新一代抗抑郁藥，更適于作為新藥Ⅲ期臨床研究的標(biāo)準(zhǔn)對照藥物，這既可保障患者利益，又能提高進(jìn)行臨床對照研究的現(xiàn)實(shí)可行性。

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