新基因解碼老年癡呆癥遺傳的奧秘

來(lái)源：生物通作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2009/11/26 10:12:00

阿爾茨海默癥，俗稱(chēng)：老年癡呆癥，隨著全球人口老齡化的加劇，發(fā)病趨勢(shì)日趨嚴(yán)重。在我國(guó)的廈門(mén)大學(xué)，有一群年輕人正奮力前行，趕在老齡化進(jìn)一步加劇前，試圖破解老年癡呆癥的遺傳奧秘。歷經(jīng)8年，這個(gè)年輕的團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)了影響老年癡呆癥的一個(gè)關(guān)鍵基因，并首次系統(tǒng)地分析了該基因的功能，有望為老年癡呆癥的治療找到新的遺傳靶位。
　　Cell系列期刊，國(guó)際神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域中的頂尖雜志《Neuron》收錄了廈門(mén)大學(xué)生物醫(yī)學(xué)院的這一新成果。今天，請(qǐng)隨著生物通記者走近這個(gè)年輕團(tuán)隊(duì)的領(lǐng)導(dǎo)者，現(xiàn)任廈門(mén)大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院神經(jīng)退行性疾病及衰老研究中心執(zhí)行主任張?jiān)莆浣淌冢轿坏亓私馑麄兊难芯抗ぷ鳌?
　　生物通：目前，我國(guó)阿爾茨海默癥的現(xiàn)狀如何?這個(gè)疾病的發(fā)病率是不是變得越來(lái)越高?
　　張?jiān)莆浣淌冢耗壳拔覈?guó)阿爾茨海默癥的病患者非常多，雖然沒(méi)有全國(guó)系統(tǒng)性的統(tǒng)計(jì)，但有一些資料顯示中國(guó)的患病人群有600-1000萬(wàn)人。而且隨著社會(huì)人口的老齡化，發(fā)病率會(huì)越來(lái)越高。這主要是因?yàn)榘柎暮ＤY的發(fā)病與年齡密切相關(guān)，65歲以上人群中約10%，而85歲以上人群中有50%會(huì)患此病。隨著社會(huì)的發(fā)展，長(zhǎng)壽的人越來(lái)越多，而患有此病的人也就越來(lái)越多。
　　生物通：我們知道，您的研究團(tuán)隊(duì)在阿爾茨海默癥的研究上取得了系列的成果，你們?cè)?jīng)在PNAS、JBC以及現(xiàn)在的Neuron上發(fā)表了系列的文章，可以介紹一下，前一個(gè)階段貴研究團(tuán)隊(duì)在APP、gamma分泌酶的研究成果嗎?
　　張?jiān)莆浣淌冢簩?dǎo)致阿爾茨海默癥的一個(gè)重要因素是具有細(xì)胞毒性的beta淀粉樣蛋白Abeta在大腦中過(guò)度產(chǎn)生，形成淀粉樣斑所引起。由于Abeta是由其前體蛋白APP被beta分泌酶和gamma分泌酶依次水解而釋放出來(lái)，我們對(duì)參與Abeta產(chǎn)生的各種蛋白包括APP、beta分泌酶和gamma分泌酶都作了研究。所取得的一些重要成果包括：發(fā)現(xiàn)APP蛋白可以調(diào)控gamma分泌酶在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)，闡明了APP本身的一項(xiàng)生理功能(發(fā)表在09年JBC);發(fā)現(xiàn)gamma分泌酶水解APP所釋放出來(lái)的另一個(gè)衍生物AICD可以負(fù)調(diào)控表皮生長(zhǎng)因子受體EGFR的基因表達(dá)，由于EGFR的過(guò)表達(dá)與癌癥發(fā)生密切相關(guān)，我們的這一結(jié)果揭示了阿爾茨海默癥與癌癥發(fā)生之間的內(nèi)在聯(lián)系(發(fā)表在07年P(guān)NAS);發(fā)現(xiàn)腦缺血會(huì)導(dǎo)致beta分泌酶基因的表達(dá)升高，引起Abeta的產(chǎn)生增加，從而揭示了腦缺血患者在后期發(fā)生阿爾茨海默癥的機(jī)率大大升高的原因(發(fā)表在07年JBC)。此外，我們還對(duì)gamma分泌酶的兩個(gè)重要組分APH-1和PEN-2的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控進(jìn)行了研究，其結(jié)果分別發(fā)表在MCB(2006年)和FASEB J(2006年)。
　　生物通：您的課題組從什么時(shí)候開(kāi)始去尋找抑制β樣淀粉蛋白生成和神經(jīng)纖維纏結(jié)的基因?花了多長(zhǎng)時(shí)間找到Rps23r1基因?關(guān)于這個(gè)基因的命名有什么特別的含義嗎?
　　張?jiān)莆浣淌冢何覀兺ㄟ^(guò)與洛克菲勒大學(xué)的諾貝爾獎(jiǎng)得主Paul Greengard教授、斯坦福大學(xué)的美國(guó)科學(xué)院院士Stanley N. Cohen教授、Functional Genetics公司的Limin Li博士及Burnham研究所的科學(xué)家們開(kāi)展合作研究，約在8年前開(kāi)始尋找這類(lèi)基因。大約5年前找到Rps23r1基因，然后在細(xì)胞和動(dòng)物水平上系統(tǒng)研究了這個(gè)基因的功能。由于這個(gè)基因是由小鼠的一個(gè)核糖體蛋白亞基基因Ribosomal Protein S23 (Rps23)通過(guò)發(fā)生返座(retroposition)進(jìn)化而來(lái)，因此我們把它命名為Rps23r1 (Rps23 retroposed gene 1)。
　　生物通：Rps23r1基因的發(fā)現(xiàn)是世界首創(chuàng)嗎?對(duì)阿爾茨海默癥有什么樣的意義?
　　張?jiān)莆浣淌冢涸谖覀冎埃琑ps23r1基因的mRNA已經(jīng)被日本RIKEN研究所發(fā)現(xiàn)存在于小鼠中。但關(guān)于這個(gè)基因的功能以及它是否是一個(gè)蛋白編碼基因都還未知。我們是第一個(gè)證實(shí)該基因?yàn)榈鞍拙幋a基因并系統(tǒng)研究了其功能的研究組。從這方面來(lái)說(shuō)，應(yīng)該算是首創(chuàng)。由于Rps23r1基因在人源細(xì)胞中也同樣發(fā)揮功能，這說(shuō)明人體內(nèi)也具有該基因所介導(dǎo)的信號(hào)通路，可以作為將來(lái)開(kāi)發(fā)治療阿爾茨海默癥藥物的靶點(diǎn)。
　　生物通：在研究過(guò)程中，曾遇到哪些困難，您和研究小組的成員是如何克服的?
　　張?jiān)莆浣淌冢何覀冞@個(gè)工作涵蓋了遺傳、分子、細(xì)胞、動(dòng)物等各方面的工作，在研究中也不可避免地遇到了很多技術(shù)上的困難。但是在各合作單位成員的同心協(xié)力下最終都一一克服了這些困難。在許多方法技術(shù)上我們也得到了許多專(zhuān)家的指點(diǎn)，在此也向他們表示感謝。
　　生物通：整個(gè)研究過(guò)程主要應(yīng)用的哪些技術(shù)?
　　張?jiān)莆浣淌冢何覀冊(cè)谘芯恐袘?yīng)用了多方面的技術(shù)，包括病毒感染、基因克隆、分子雜交、生化分析、細(xì)胞研究、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的構(gòu)建及病理分析等等。
　　生物通：2009年10月奧地利維也納的“AFFiRiS”生物技術(shù)公司稱(chēng)已經(jīng)進(jìn)行完成阿爾茨海默癥的疫苗人體試驗(yàn)，對(duì)于疫苗的應(yīng)用前景您如何看待?我國(guó)有相關(guān)的疫苗研究嗎?
　　張?jiān)莆浣淌冢喊柎暮ＤY的疫苗是要通過(guò)引起人體產(chǎn)生專(zhuān)門(mén)針對(duì)Abeta的抗體，使之能夠清除Abeta來(lái)發(fā)揮治療作用。疫苗的開(kāi)發(fā)有著一定的應(yīng)用前景。但目前為止還沒(méi)有真正有效的阿爾茨海默癥疫苗。美國(guó)前期開(kāi)展的一些疫苗實(shí)驗(yàn)由于表現(xiàn)出對(duì)病人有毒性，已經(jīng)被FDA停止。AFFiRiS公司的現(xiàn)有工作只是表明他們的疫苗沒(méi)有明顯的副作用，但是否能夠真正改善病人的認(rèn)知狀況還有待于進(jìn)一步研究。據(jù)我所知，目前國(guó)內(nèi)好像還沒(méi)有相關(guān)的疫苗研究工作。
　　生物通：在國(guó)內(nèi)，廈門(mén)大學(xué)在阿爾茨海默癥方面的研究處于領(lǐng)先的地位，您的研究團(tuán)隊(duì)可以說(shuō)功不可沒(méi)，可以談?wù)勀銈儽３诸I(lǐng)先的原因嗎?你們下一步實(shí)驗(yàn)計(jì)劃是什么?
　　張?jiān)莆浣淌冢簭B門(mén)大學(xué)對(duì)神經(jīng)退行性疾病的研究非常重視，早在2003年就從海外引進(jìn)國(guó)際著名的阿爾茨海默癥研究專(zhuān)家許華曦教授，在廈門(mén)大學(xué)成立了細(xì)胞與分子神經(jīng)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室。后在此基礎(chǔ)上成為神經(jīng)退行性疾病與衰老研究中心，并成為福建省神經(jīng)退行性疾病與衰老研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。在許教授的認(rèn)真指導(dǎo)下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)室全體成員的努力，課題組一方面立足于強(qiáng)化自身工作，另一方面通過(guò)與國(guó)內(nèi)外高水平實(shí)驗(yàn)室的合作交流，積極拓展和提升實(shí)驗(yàn)室的研究水平，從而取得了這些工作成績(jī)。下一步實(shí)驗(yàn)室將更深入地探索引起阿爾茨海默癥的細(xì)胞和分子機(jī)制，為開(kāi)發(fā)新型的治療藥物尋找合適的靶點(diǎn)。
　　

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