老年癡呆癥是一種進(jìn)行性認(rèn)知和記憶功能喪失的疾病，其發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，65歲的發(fā)病率約為0.5%，85歲以上約達(dá)8%。有文獻(xiàn)報(bào)道，我國(guó)"九五"期間的流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，我國(guó)老年性癡呆65歲及以上年齡患病率北方地區(qū)為6.9%，南方地區(qū)為3.9%，總體水平介于世界各國(guó)中等水平之間。

    由于此病影響患者的認(rèn)知功能、記憶功能、語言功能、視空間功能、社會(huì)生活能力、個(gè)人生活自理能力和情感人格等，給家庭和社會(huì)帶來很大負(fù)擔(dān)。因此，WHO已將老年癡呆癥定為21世紀(jì)五大重點(diǎn)疾病之一。尋找治療老年癡呆癥的有效藥物，成為世界醫(yī)學(xué)界的研究熱點(diǎn)之一。

    老年癡呆大致可分為早老性癡呆（阿爾茨海默病, AD）和血管性癡呆（vascular dementia, VD）和二者混合型。AD更常見，也研究得更多。關(guān)于癡呆的發(fā)病機(jī)制，一個(gè)主要的學(xué)說是淀粉樣肽假說：凝聚態(tài)Aβ在腦實(shí)質(zhì)的沉積啟動(dòng)病理級(jí)聯(lián)，導(dǎo)致NFT形成，神經(jīng)元丟失和癡呆表現(xiàn)。 
    目前治療老年癡呆的藥物主要有膽堿酯酶抑制劑藥，腦血管擴(kuò)張藥，鈣拮抗藥，防止Aβ沉積藥，抑制β、γ分泌酶藥，可抗炎藥等。應(yīng)該指出，患者往往對(duì)某特定藥物的反應(yīng)有顯著差別。這種反應(yīng)的差別與以下因素有關(guān)：AD發(fā)病的階段、癡呆的程度、腦功能損傷程度、遺傳因素（散發(fā)型與家族型）和存在于個(gè)體間的反應(yīng)差異。

抗老年癡呆癥用藥臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

    1 改善膽堿系統(tǒng)功能的藥物

    在老年癡呆的早期，膽堿功能缺乏的癥狀早于其它任何癥狀，AD特征之一的神經(jīng)元凋亡也主要發(fā)生在膽堿神經(jīng)元。從治療角度看，美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市治療AD的藥物均為膽堿酯酶抑制劑。從建立AD模型看，無論是化學(xué)的方法或手術(shù)的方法都是以損毀膽堿神經(jīng)元或切斷膽堿神經(jīng)通路來建立癡呆模型。現(xiàn)用于臨床的膽堿酯酶抑制劑有他克林、多奈哌齊（donepezil）和石杉?jí)A甲等。此類藥物對(duì)癡呆癥早期以及改善認(rèn)知功能障礙有效，但也有一定的不良反應(yīng)及作用短暫等缺點(diǎn)，尤其是他克林對(duì)肝臟損傷嚴(yán)重，我國(guó)臨床已不再使用此藥。

    2 減少氧應(yīng)激和胞內(nèi)鈣超載的藥物

    自由基生成過多被視為引起退行性變和細(xì)胞死亡的關(guān)鍵因素，胞內(nèi)鈣超載是各型細(xì)胞凋亡或壞死的最后共同通路。維生素E（一日2000U）和司來吉蘭（selegiline，一日10mg）以及艾地苯醌（idebenone，一日360mg）在臨床上均有一定效果。雙氫吡啶類鈣拮抗藥尼莫地平（nimodipine）對(duì)小鼠、大鼠多種化學(xué)性記憶障礙模型均顯示出良好效果。我國(guó)和德國(guó)幾乎同時(shí)將尼莫地平試用于早老性癡呆、血管性癡呆和其他類型癡呆以及各種原因引起的記憶障礙患者。結(jié)果表明該藥在認(rèn)知障礙、操作、情感和社會(huì)行為等方面均有明顯改善作用。

    褪黑激素（melatonin）作為一個(gè)強(qiáng)大的內(nèi)源性自由基清除劑，具有顯著的抗衰老及防治老年癡呆的作用。首先，它作為一個(gè)內(nèi)源性自由基清除劑具有以下一些特點(diǎn)：①既可從食物（水果、蔬菜、谷物等等均含褪黑激素）中攝取，又可在身體內(nèi)合成；②可清除·OH、H2O2 、單線氧、NO、過氧化亞硝酸陰離子（ONOO-）和過氧化硝酸（ONOOH-）等，還可通過基因調(diào)節(jié)，提高SOD、GSH-Px 和谷胱甘肽還原酶的活性；③ 能夠有效地抵御大多數(shù)自由基生成藥(氰化鉀、鉻、脂多糖、阿司匹林、吲哚美辛、百草枯、乙醇、四氧嘧啶等)、自由基生成過程（缺血-再灌注、過度運(yùn)動(dòng)）和大劑量化學(xué)致癌物黃樟醚以及電離輻射造成DNA破壞基因損傷等，褪黑激素清除羥基自由基的能力是谷胱甘肽的4倍、甘露醇的10倍、維生素E的2倍；④褪黑激素透過血腦屏障和分布在細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核，而維生素E及維生素C等則不能分布在細(xì)胞的所有部位；⑤褪黑激素屬自殺性抗氧化藥，不參與氧化-還原反應(yīng)，故不會(huì)形成前氧化物。

    褪黑激素有無抗老年癡呆作用呢？我們采用APP695轉(zhuǎn)基因小鼠觀察到，10個(gè)月齡APP695轉(zhuǎn)基因小鼠有與AD類似的SP、NFT、神經(jīng)元丟失和認(rèn)知障礙的病理變化。長(zhǎng)期應(yīng)用褪黑激素10mg/kg可改善APP695Tg+/-小鼠行為學(xué)障礙，同時(shí)提高腦內(nèi)的膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（ChAT）活性，還可顯著地抑制Aβ的沉積和膠質(zhì)細(xì)胞的異常活化。APP695Tg+/-小鼠皮層存在神經(jīng)元的凋亡并發(fā)現(xiàn)腦中GFAP的表達(dá)增加，TrKA和鈣結(jié)合蛋白 D（Calbindin D)28K的表達(dá)明顯降低。提示此轉(zhuǎn)基因小鼠存在神經(jīng)生長(zhǎng)因子信號(hào)通路的異常和鈣緩沖的失調(diào)。抗凋亡基因bcl-2的表達(dá)明顯減弱，而凋亡基因caspase-3、Bax、Par-4的表達(dá)明顯增加。提示凋亡/生存平衡的失調(diào)介導(dǎo)了APP695Tg+/-小鼠皮層神經(jīng)元的凋亡，褪黑激素可逆轉(zhuǎn)上述現(xiàn)象。

    3 干擾Aβ形成和沉積的藥物

    Aβ是由前體蛋白APP在加工修飾過程中經(jīng)不同的剪切方式形成的39~43氨基酸殘基所組成,被認(rèn)為是AD發(fā)病的主要原因之一。Aβ的前體APP含量減少，Aβ的生成也隨之減少。為減少APP的生成，可用抗體封閉或反義技術(shù)----反義DNA、反義RNA、反義寡核甘酸來抑制與其互補(bǔ)的特異基因或其mRNA。分泌酶中α-分泌酶酶切位點(diǎn)位于Aβ第16位賴氨酸和第17位亮氨酸之間，該位點(diǎn)的肽鍵發(fā)生水解不能形成Aβ,而β、γ-分泌酶酶解位點(diǎn)分別是Met671-Asp672和39~43區(qū)段某一肽鍵上，故可產(chǎn)生Aβ。選擇性地升高α-分泌酶或抑制β、γ-分泌酶的活性都能阻止Aβ的生成。由于APP的裂解主要在內(nèi)吞小體-溶酶體系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行，找到合適的溶酶體抑制藥將有助于防止Aβ的生成。