老年性癡呆中膽堿能系統研究進展

來源：《中華醫學研究雜志》作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2005/11/21 15:31:00

老年性癡呆累及多種神經遞質系統，其中以膽堿能系統最明顯，研究最深入。現已公認膽堿系統活性下降是引起老年性癡呆重要原因，改善膽堿能系統活性是治療老年性癡呆的有效途徑。

1 老年性癡呆中膽堿能系統的作用

中樞膽堿能系統以基底前腦膽堿能系統變化最明顯，包括Meynert基底核和內側隔核，它們投射到海馬和大腦皮質的廣泛區域，老年性癡呆患者的基底前腦膽堿能神經元約有90%喪失，神經生物化學研究表明，老年性癡呆患者乙酰膽堿（Ach）合成減少，膽堿乙酰化酶（ChAT）的活性下降，且與癡呆的嚴重程度密切相關，海馬和皮層錐體細胞的突觸及突觸煙堿受體、突觸前M型受體亦減少。近年來對乙酰膽堿酯酶（AchE）研究較多，盡管有不同的結果，但大多數研究顯示老年性癡呆患者腦內AchE活性下降，且這可能是Ach缺乏的繼發反應，并非老年性癡呆的特征性表現。

2 膽堿能缺陷與認知障礙

雖然老年性癡呆早期就有膽堿能神經的喪失，且與老年性癡呆的認知功能障礙有關，但二者并沒有絕對的因果關系。膽堿能缺陷不能單純理解為含有Ach的神經元缺陷，膽堿能突觸前受體在突觸傳遞中有放大作用，且控制其他神經遞質的釋放。研究表明老年性癡呆患者腦內膽堿能神經末梢突觸前N受體和M 2 受體數量減少，而突觸后受體（M 1 ，M 3 ）則相對保存完好，因此，這些受體的變化很可能影響信息傳遞，導致癡呆的發生。興奮性氨基酸（EAA）被公認為與認知功能的維持有關，目前雖然未發現老年性癡呆患者腦內EAA神經元廣泛退變，但腦內谷氨酸的濃度明顯下降，腦代謝降低。然而EAA神經元是接受膽堿能神經支配的，用擬膽堿藥通過M型和N型受體可提高EAA神經元的活性，從而改善局部的腦血流和腦代謝，這一點已在人和動物上通過生理和生化方法得到證實。因此，Ach與EAA共同影響老年性癡呆患者的認知功能，Ach功能缺陷會引起EAA功能下降，導致認知障礙。

3 膽堿能神經與老年性癡呆的組織病理

目前尚未發現基因突變編碼的淀粉樣蛋白前體（APP）引起的老年性癡呆病人腦中有β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積，因此APP的代謝紊亂是在家族性和散發性老年性癡呆患者中產生Aβ增多，并形成老年斑以及神經元和突觸喪失的主要原因，膽堿能神經傳遞可能是Aβ的錐體細胞是受Ach調制的，在培養的錐體細胞中加用毒蕈堿受體激動劑可減少Aβ的產生，同時，Aβ的神經毒性可被擬膽堿劑緩解。因此膽堿能活性下降與老年性癡呆的老年斑和神經纖維纏結密切相關，二者形成惡性循環，加劇了老年性癡呆的惡化，因此增強膽堿能活性可以有效的治療老年性癡呆。

4 膽堿能活化療法在老年性癡呆治療中的運用

受到帕金森綜合征治療的啟發，人們試圖通過補充Ach合成的前體、促進Ach的合成和釋放、抑制Ach的分解和再攝取、激動Ach的受體以及神經移植等手段來治療老年性癡呆。Ach的受體及其亞型在突觸前后的分布較復雜，由于突觸后M 1 受體相對保存完好，所以使用高選擇性M 1 受體激動劑（如SB202026、Lu25-109），可以有效的改善認知功能，并可減少Aβ的分泌和促進神經生長因子（NGF）的合成。M 2 受體拮抗劑和煙堿受體激動劑的研究報道不一致，對認知功能的改善不肯定。還有些間接提高膽堿能活性的療法，如腦內神經移植、使用神經生長因子和腦復康等，雖然這些途徑可能成為將來治療老年性癡呆的有效方法，但到目前為止，膽堿酯酶抑制劑仍然是治療老年性癡呆研究最多、最深入和最有效的藥物。

分享到：