偏頭痛治療的研究進展
北京 北京軍區(qū)總醫(yī)院 王 蘇

     偏頭痛是神經(jīng)系統(tǒng)常見病.Lipton等報道,受偏頭痛影響的美國成人約為2 800萬,其中主要為25～55歲,處于工作能力最強時期的成年人.每年約有6 %的男性和18 %的女性出現(xiàn)1次以上的偏頭痛發(fā)作,其中女性85 %和男性82 %以上的病人偏頭痛發(fā)作時工作能力喪失,全年因此而造成的經(jīng)濟損失高達(dá)130億美元.

 

     偏頭痛的發(fā)病機制相當(dāng)復(fù)雜.多數(shù)人認(rèn)為是顱內(nèi)外血管收縮擴張的結(jié)果.前驅(qū)期腦血管收縮,而發(fā)作時血管擴張.近年研究發(fā)現(xiàn),血小板釋放的52羥色胺(52HT),由環(huán)過氧化物形成的血栓烷A2,前列腺素(PG)2α,P GE1及P GI2,神經(jīng)肽(P物質(zhì),緩激肽,降鈣素基因相關(guān)肽和β2內(nèi)啡肽等)及兒茶酚胺等可能均與偏頭痛有關(guān).其中前驅(qū)期病人血和腦脊液中52HT,血栓烷A2,PG2α,去甲腎上腺素含量增高,而在發(fā)作期這些物質(zhì)含量明顯下降,同時血管擴張性物質(zhì)和致痛物質(zhì)如PGI2,神經(jīng)肽等則明顯增加.偏頭痛一般開始為單側(cè),也可以為雙側(cè)或兩側(cè)交替的鈍痛(血管收縮),隨后出現(xiàn)搏動性頭痛(頸外動脈擴張),最后轉(zhuǎn)為持續(xù)4～72 h的不間斷頭痛,有時伴有惡心,嘔吐,腹瀉等癥狀.典型的偏頭痛可出現(xiàn)前兆,60 %～90 %表現(xiàn)為各種視野異常變化,多彩閃爍光點或光環(huán),盲點及視物模糊等,少數(shù)病人表現(xiàn)為偏輕癱,暈厥,以及情緒,語言和記憶的改變,先兆出現(xiàn)后10～30 min開始偏頭痛發(fā)作.

 

1.  非藥物治療

在治療偏頭痛時應(yīng)積極爭取病人配合,囑咐病人保持規(guī)律的身體鍛煉,良好的睡眠習(xí)慣,嚴(yán)格的飲食調(diào)節(jié),限制攝取含咖啡因的食物和飲料及戒煙.這些措施雖然不能終止頭痛發(fā)作或使頭痛完全康復(fù),但常常能明顯減少頭痛發(fā)作的次數(shù).有些藥物可觸發(fā)偏頭痛的發(fā)作,如可能應(yīng)盡量避免使用,如利舍平(利血平),硝苯地平,西咪替丁等.

2.  急性期治療

取決于病人頭痛的嚴(yán)重程度和有無伴隨癥狀,頭痛高峰時間及以往藥物治療效果.一般來說,偏頭痛一開始發(fā)作即進行干預(yù)是緩解頭痛的最佳時機.由于病人的頭痛程度個體差異很大,因此對于輕,中度頭痛病人可選擇止痛劑和非類固醇 (NSAID)類抗炎藥物,而比較嚴(yán)重的頭痛則應(yīng)使用52HT受體激動劑triptan類藥物或雙氫麥角堿.

 

2.1.1  阿司匹林和對乙酰氨基酚   在偏頭痛的早期使用且劑量合適,可有效地緩解輕、中度疼痛,最近美國已批準(zhǔn)阿司匹林,對乙酰氨基酚和咖啡因聯(lián)合應(yīng)用:阿司匹林在頭痛發(fā)作開始時服500 mg ,此后每6 h 250 mg ,對乙酰氨基酚250 mg和咖啡因65mg.如病人伴有惡心,嘔吐,可口服甲氧氯普胺或吲哚美辛栓塞肛.

2.1.2  雙氫麥角堿   是治療偏頭痛的一線藥物,可采用肌肉注射,皮下注射,靜脈注射和經(jīng)鼻噴霧等多種方式,其中經(jīng)鼻噴霧后不到30 min即可使頭痛得到緩解.雙氫麥角堿不引起頭痛反跳,很少引起嘔吐且復(fù)發(fā)率較低(< 20 %),但在使用雙氫麥角堿前應(yīng)做心電圖檢查,特別是有心臟病的病人.

2.1.3  52羥色胺受體激動劑   20世紀(jì)90年代開始使用的52HT受體激動劑triptans是有效緩解偏頭痛急性期的藥物. 52HT受體共有7種,根據(jù)不同的解剖定位又分為14個亞型,現(xiàn)有認(rèn)為,triptans對于偏頭痛的治療作用主要是針對52HT受體的1 B和1 D兩個亞型.triptans通過對兩種受體亞型的作用,選擇性地收縮顱內(nèi)血管,減少三叉神經(jīng)感覺支的活動和神經(jīng)肽的分泌,既能緩解血管擴張引起的頭痛,又能抑制伴隨偏頭痛的惡心,嘔吐等癥狀.

2.1.3.11  英明格(sumatriptan)   是第一個開始使用的triptan類藥物,有片劑,鼻噴霧劑和針劑3種劑型.多項研究表明,服用該藥50～100 mg 1 h后,30 %～47 %的病人偏頭痛癥狀明顯減輕或消失, 2 h后可達(dá)到68 %～99 % ,頭痛緩解或消失后24 h內(nèi)又出現(xiàn),中等2嚴(yán)重頭痛需要再次服藥者占31 %～41 %.英明格經(jīng)鼻噴霧適用于有惡心,嘔吐癥狀而又不愿意注射治療的病人,使用20 mg 15 min后頭痛即可明顯減輕,2 h后70 %以上的病人即可恢復(fù)正常生活和工作.皮下注射英明格起效更快, 10 min內(nèi)頭痛,眼視物不清,盲點等癥狀即可緩解,但大約有40 %偏頭痛病史較長的病人會復(fù)發(fā),需第2次注射或采取其他治療方法.雖然52HT 1 B受體亞型同時分布于腦膜和冠狀動脈,但分布于腦膜的受體密度遠(yuǎn)大于冠狀動脈,因此有些病人在服用英明格后可能會出現(xiàn)胸悶癥狀,但因此須中斷治療者不到10 % ,導(dǎo)致嚴(yán)重心臟病發(fā)作者極其少見.因此,英明格不要與含有麥角堿的藥物同時服用.

 

2.1.3.12    Zolmitriptan 口服后吸收迅速,生物利用度約為40 % ,較sumatriptan高.服用215 mg后30min起效,2 h內(nèi)可使60 %～70 %的病人中2重度偏頭痛得以緩解,但24 h內(nèi)頭痛的復(fù)發(fā)率仍可達(dá)32 %. Zolmitrptan的主要作用位點在腦干和腦膜,較容易透過血腦屏障,可用于治療各種類型的偏頭痛,包括經(jīng)期和晨起出現(xiàn)頭痛發(fā)作.常見的不良反應(yīng)是輕度眩暈.

2.1.3.13    Naratriptan 推薦用量也為215mg ,服藥后達(dá)到血漿最大濃度的時間為3～5 h ,頭痛緩解平均所需時間約為4 h.據(jù)Bomhof等觀察,4813 %的病人服藥2 h后頭痛減輕,其中2017 %的病人頭痛消失,2216 %的病人能恢復(fù)工作和生活能力,不良反應(yīng)主要為眩暈和乏力.

2.1.3.14     Rizatriptan和Eletriptan 是較新的triptan類藥物,它們的生物利用度分別為50 %和45 %.因此10 mg rizatriptan和40 mg Eletriptan對偏頭痛的治療效果均優(yōu)于100 mg英明格.服用rizatriptan起效快,1 h內(nèi)達(dá)到最高血漿濃度,1次服藥2 h內(nèi)偏頭痛病人頭痛緩解率可達(dá)到60 %～77 %.雖然有42 %的病人頭痛緩解后24 h內(nèi)可能復(fù)發(fā),但其中72 %的病人再次服藥仍有良效.即使第1次用藥無效的病人,第2次服藥后其中50 %的病人頭痛也可明顯減輕,因此分多次服用rizatriptan的總有效率可高達(dá)93 % ,可用于反復(fù)發(fā)作的偏頭痛病人. Rizatriptan同樣有助于減輕偏頭痛的伴隨癥狀和加快病人的功能恢復(fù).Rizatriptan的耐受性較好,不良反應(yīng)主要是嗜睡(10 %),眩暈(9 %),惡心(6 %)和乏力(5 %).

2.1.4 阿片類止痛藥    對于服用上述藥物無效或不能耐受的偏頭痛病人,有腦血管病的老年人,難治性月經(jīng)期偏頭痛和孕期病人可以使用阿片類藥物.常用的藥物包括可待因,派替啶等.為了避免此類藥物的成癮性和頭痛反跳,使用阿片類藥物應(yīng)嚴(yán)格選擇適應(yīng)證,且每周不能超過2次.

2.1.5 頑固性偏頭痛的治療   類固醇或抗精神病藥物及靜脈注射雙氫麥角堿可用來治療頑固性偏頭痛.雙氫麥角堿每8 h靜脈注射1次,配合使用甲氧氯普胺,連續(xù)使用2～3天,可使90 %的病人頭痛緩解.潑尼松和甲潑尼松龍可使原先長期頑固性的頭痛減輕,而后轉(zhuǎn)入常規(guī)藥物治療.即使麥角堿類藥物無效,肌注長效地塞米松或甲潑尼松龍也能有效地控制長期頭痛.抗精神病藥物可用來治療復(fù)發(fā)性偏頭痛.急性期靜脈注射chlorpromazine 25 mg或丙氯拉嗪10 mg均可有效控制癥狀.

 

3. 預(yù)防性治療   每月頭痛引起的生活和工作能力喪失持續(xù)時間超過3d ,藥物難以控制的急性期偏頭痛或頻繁頭痛發(fā)作每周達(dá)到2次以上的病人都應(yīng)該接受預(yù)防性治療以減少頻繁使用藥物而引起的藥物依賴性頭痛.偏頭痛的預(yù)防性治療應(yīng)注意病人服藥后的反應(yīng)和對藥物的耐受性,并遵循逐漸增量的原則.并非所有病人都能達(dá)到消除頭痛的目的,但多數(shù)病人經(jīng)過治療均可使頭痛減輕,頭痛時間縮短和發(fā)作次數(shù)減少.

 

3.1.1 β受體阻滯劑   β受體阻滯劑如普萘洛爾60～240 mg/ d,噻嗎心安10～20 mg/天,氨酰心安和納多洛爾20～120 mg/天是最常用的預(yù)防性藥物.服藥后3/ 4的病人頭痛發(fā)作次數(shù)可減少50 % ,特別適用于同時有心絞痛,高血壓和焦慮癥的病人,但有糖尿病,抑郁癥,雷諾現(xiàn)象和支氣管哮喘的病人忌用.

 

3.1.2 抗抑郁藥   三環(huán)抗抑郁藥,選擇性52HT再攝取抑制劑及單胺氧化酶抑制劑均可用來預(yù)防偏頭痛發(fā)作.三環(huán)抗抑郁藥阿米替林10～200 mg/天特別適用于同時有抑郁和睡眠障礙的病人.不良反應(yīng)主要有口干,嗜睡,體重增加和使原有的心室傳導(dǎo)阻滯加重.單胺氧化酶抑制劑苯乙肼15～60 mg/天也可治療頑固性頭痛,但須注意藥物可能誘發(fā)高血壓危象,且不要同時使用哌替啶.

 

3.1.3 鈣通道拮抗劑    鈣通道拮抗劑可以抑制血管痙攣,阻斷血小板釋放52HT和降低血小板聚集,因而可以影響腦血流和神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞.但其治療偏頭痛的機制還不十分清楚.主要用于患有哮喘,心動過緩,心絞痛或雷諾現(xiàn)象的病人.每天服用維拉帕米120～480 mg是最常用的方法.

3.1.4 核黃素(維生素B2)    雙盲,對照試驗已證實,每天服用維生素B2400 mg ,確實有預(yù)防偏頭痛發(fā)作的作用.雖然經(jīng)鼻吸入雙氫麥角堿和triptan類藥物,增強了醫(yī)生最終治愈偏頭痛的信心,但是目前最需要的是加強病人和醫(yī)生之間的溝通.因為有時為了能給病人尋找最適當(dāng)?shù)乃幬锖妥钸m宜的劑量,醫(yī)生可能需要觀察數(shù)月時間,這就更需要醫(yī)生具有同情心和認(rèn)真負(fù)責(zé)的精神及病人的耐心和理解,這種相互間的理解和信任有時候可能比藥物本身更重要.

(編注：triptans指曲坦類藥物，如舒馬曲坦等。)