B細(xì)胞似乎按一定的順序發(fā)育,在骨髓,從骨髓干細(xì)胞開始,經(jīng)早期和后期早B細(xì)胞期(有D-J重鏈基因重排),前B細(xì)胞期(有V-DJ重鏈基因成功地重排和出現(xiàn)胞漿和細(xì)胞表面的μ鏈),最后成為未成熟的B細(xì)胞(有V-J輕鏈重排以及在細(xì)胞表面出現(xiàn)IgM).在這個(gè)發(fā)育過程中抗原所起的作用還不清楚,但抗原與未成熟B細(xì)胞相互反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致克隆的滅活或耐受性.未經(jīng)滅活的未成熟B細(xì)胞繼續(xù)發(fā)育為成熟的未經(jīng)刺激的B細(xì)胞,然后離開骨髓進(jìn)入周圍淋巴樣器官.在這些器官未經(jīng)刺激的B細(xì)胞與sIgG和外源性抗原相反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榱馨湍讣?xì)胞,經(jīng)最后分化,B細(xì)胞成為分泌單一類型抗體的漿細(xì)胞.

　　在周圍組織的B細(xì)胞已能應(yīng)答小量的抗原,這種最初的抗原與B細(xì)胞相互的反應(yīng),稱之為初級(jí)免疫應(yīng)答.B細(xì)胞在應(yīng)答抗原時(shí)經(jīng)歷了分化和克隆增殖,有些成為記憶細(xì)胞,其他的分化為成熟的可合成抗體的漿細(xì)胞.初級(jí)免疫應(yīng)答的主要特征是在抗體出現(xiàn)前有一個(gè)潛伏期,所產(chǎn)生的僅是小量的抗體,最初為IgM,以后是不同類型免疫球蛋白的轉(zhuǎn)換(由T細(xì)胞輔助),由IgM轉(zhuǎn)至成為IgG,IgA或?yàn)镮gE.并產(chǎn)生了許多將能與相同抗原起應(yīng)答的記憶細(xì)胞.

　　第二次(回憶或加強(qiáng))免疫應(yīng)答發(fā)生在再次遭遇相同抗原時(shí),它的主要特征是B細(xì)胞快速增殖,快速分化為成熟的漿細(xì)胞,并迅速地產(chǎn)生大量的抗體,主要是IgG,并釋放至血和其他組織,在這些地方遭遇抗原,并有效地與之起反應(yīng).

　　IgM,IgG和IgA均可應(yīng)答相同的抗原.因而,從單一的成熟的未受刺激的B細(xì)胞可分化為一個(gè)B細(xì)胞系,它們按遺傳順序合成對(duì)單一抗原的特異性抗體,并能產(chǎn)生每種免疫球蛋白(如IgM,IgG,IgA)的代表性克隆.

　　B細(xì)胞以T細(xì)胞依賴或T細(xì)胞非依賴方式應(yīng)答抗原.T細(xì)胞非依賴性抗原(如肺炎球菌多糖,大腸桿菌脂多糖和聚乙烯吡咯酮)具有高分子量伴直接重復(fù)排列的抗原決定簇,并可很好地抵抗體內(nèi)酶的降解.T細(xì)胞非依賴性抗原主要引起一種IgM的應(yīng)答.

　　大多數(shù)自然的抗原是依賴T細(xì)胞和需經(jīng)抗原提呈細(xì)胞(APC)提呈抗原.這些抗原提呈細(xì)胞提呈抗原給T和B兩種細(xì)胞.T細(xì)胞釋放細(xì)胞因子使B細(xì)胞通過制備抗體應(yīng)答抗原.在抗原刺激B細(xì)胞的過程中,會(huì)發(fā)生從產(chǎn)生IgM轉(zhuǎn)換至產(chǎn)生IgG.這種轉(zhuǎn)換依賴于輔助T細(xì)胞(TH),并需不同的TH細(xì)胞亞類和特異的細(xì)胞因子.例如,從IgM轉(zhuǎn)換至IgE需IL-4或IL-13.

抗原和抗體

　　抗原的結(jié)構(gòu)和抗原性　抗原是一種能引起特異性免疫應(yīng)答的物質(zhì).一旦抗體形成,就能與特異性抗原相結(jié)合,抗體所識(shí)別的抗原結(jié)合點(diǎn)是一些在大分子(如蛋白質(zhì),多糖類和核酸)表面的特異性構(gòu)型(表位或抗原決定簇).一種抗原至少存在一個(gè)表位所組成的分子.由于在每個(gè)分子表面上的抗原與抗體配對(duì)區(qū)相對(duì)地大,需借助強(qiáng)的吸引力將抗原和抗體的結(jié)合點(diǎn)彼此間緊密地安置在一起.當(dāng)一些抗原表面的決定簇與原來抗原決定簇十分類似,相同的抗體分子也能與這些抗原交叉地反應(yīng).

　　免疫原性物質(zhì)(抗原)是指能被免疫系統(tǒng)識(shí)別為異物(非己)以及分子量足夠大的物質(zhì).半抗原是指一種物質(zhì)其分子量小于抗原,能與抗體特異性反應(yīng),但不能誘導(dǎo)抗體的形成,除非將其吸附在其他的分子,通常是一種蛋白質(zhì)(載體蛋白),例如青霉素是一種能吸附在白蛋白上的半抗原.

　　抗體結(jié)構(gòu)　抗體就是免疫球蛋白(Ig),具有特別的氨基酸序列和三維結(jié)構(gòu),可與抗原的互補(bǔ)結(jié)構(gòu)相結(jié)合.雖然所有的Ig均可能是抗體,通常不可能知道每個(gè)Ig所針對(duì)的抗原.抗原與抗體的反應(yīng)起著一種特異的作用,可保護(hù)宿主對(duì)抗病毒,細(xì)菌和其他致病原.在血漿蛋白的γ球蛋白中Ig占了大多數(shù).

　　各種免疫球蛋白具有明顯的異質(zhì)性,能與幾乎無限制數(shù)量的抗原相結(jié)合,還有著相同的特性.在每類Ig中,單體的Ig有相類似的結(jié)構(gòu)：每個(gè)分子由4條肽鏈組成,即2條相同的重鏈和2條相同的輕鏈.每條重鏈的分子量大約為50000道爾頓至70000道爾頓.而每條輕鏈的分子量大約為23000道爾頓.二硫鍵連接這些分子形成通常所識(shí)別的Y形構(gòu)型.

　　Y形的Ig分子分成可變區(qū)(V)和恒定區(qū)(C).可變區(qū)位于Y臂的遠(yuǎn)端,因在此區(qū)的氨基酸呈高度差異而得名.這些變化的氨基酸決定了Ig結(jié)合抗原的能力.恒定區(qū)鄰近抗原結(jié)合區(qū),含有相對(duì)恒定的氨基酸序列,但是對(duì)每一類免疫球蛋白來說此種序列是不同的［見上文特異性(獲得性)免疫］.

　　在可變區(qū)內(nèi)高度可變部位含有獨(dú)特型決定簇,自然的抗體(抗獨(dú)特型抗體)能與之結(jié)合.抗獨(dú)特型抗體與它的獨(dú)特型決定簇相結(jié)合在調(diào)節(jié)B細(xì)胞應(yīng)答中十分重要.相反,在恒定區(qū)的同種異型決定簇可產(chǎn)生抗同種異型的抗體,它具有類的特異性.每個(gè)B細(xì)胞克隆會(huì)產(chǎn)生它自己特殊的Ig,具有特異的氨基酸序列,可與特定的抗原構(gòu)型相結(jié)合.然而,一個(gè)B細(xì)胞可轉(zhuǎn)換Ig分子的類別,但仍保留輕鏈區(qū)和可變區(qū).例如,一個(gè)表達(dá)IgD-κ和IgM-κ的B細(xì)胞可轉(zhuǎn)換為表達(dá)IgG-κ的細(xì)胞；這種B細(xì)胞仍繼續(xù)表達(dá)相同的可變區(qū),因而具有相同的抗原特異性.

　　應(yīng)用蛋白溶解酶可使抗體分子成片段,以此研究其結(jié)構(gòu)和有關(guān)的功能.木瓜蛋白酶可將Ig斷裂為兩個(gè)單價(jià)的Fab(結(jié)合抗原)片段和一個(gè)Fc(可結(jié)晶)片段.Fab由一個(gè)輕鏈和一個(gè)重鏈的片段組成,它包括了Ig分子的可變區(qū)(結(jié)合點(diǎn))；Fc含有恒定區(qū)的大部分,此片段可激活補(bǔ)體,并結(jié)合至吞噬細(xì)胞上的Fc受體.胃蛋白酶可產(chǎn)生一個(gè)稱為F(ab)′2的片段,它由2個(gè)Fab和由二硫鍵相連重鏈的一部分組成.

　在人類,每一類免疫球蛋白具有相應(yīng)的重鏈；IgM,IgG,IgA,IgE和IgD各自的重鏈分別為μ,γ,α,ε和δ.在人類的5類Ig中僅有兩型輕鏈即λ和κ.因此共有10種不同型別的Ig分子(如IgG-λ,IgG-κ).3類Ig僅有單體Ig分子(IgG,IgD和IgE).IgM以五聚體或單體形式存在于循環(huán)中.五聚體的IgM含有5個(gè)Y型分子(10條重鏈和10條輕鏈).IgA存在著單體,雙聚體和三聚體.IgG也已知有4個(gè)亞類(IgG1,IgG2,IgG3,IgG4)；IgA有2個(gè)亞類(IgA1和IgA2).特異性的生物功能起初與不同的亞類有關(guān)(如IgG4不固定補(bǔ)體或不結(jié)合至單核細(xì)胞,IgG3的半衰期明顯較其他三類Ig短).

　　附加的結(jié)構(gòu)已被確定.接合鏈(J)連接IgM的5個(gè)亞單位和IgA亞單位.分泌性IgA有一個(gè)附加的多肽鏈,即分泌成分(SC,或分泌片或轉(zhuǎn)運(yùn)片),它由上皮細(xì)胞產(chǎn)生并在IgA合成后加至IgA分子.

　　沉淀系數(shù)由超速離心分析所決定,已傳統(tǒng)地用于表示每類Ig,IgM有最高的沉淀系數(shù)為19S,IgG的沉淀系數(shù)大約為7S.

　　抗體的生物學(xué)特性　重鏈恒定區(qū)氨基酸結(jié)構(gòu)決定了Ig的一些生物學(xué)性質(zhì).每類Ig有著不同的功能.

　　IgM是在初級(jí)免疫后最先形成的抗體(暴露了新的抗原),在血管間隙內(nèi)起著保護(hù)作用.五聚體的IgM分子容易激活補(bǔ)體并作為調(diào)理素和凝集素協(xié)助吞噬細(xì)胞系統(tǒng)清除多種微生物.同種血凝素和革蘭氏陰性菌的抗體多數(shù)是IgM.單體IgM可作為B細(xì)胞膜上的受體.

　　IgG是最常見的抗體,存在于血管外間隙中；在初級(jí)免疫后當(dāng)IgM滴度開始下降時(shí)就產(chǎn)生了它.IgG是再次免疫后所產(chǎn)生的主要Ig(記憶的免疫應(yīng)答或繼發(fā)性免疫應(yīng)答).IgG保護(hù)組織對(duì)抗細(xì)菌,病毒和毒素.它是唯一可通過胎盤的Ig.不同的IgG亞類可中和細(xì)菌毒素,激活補(bǔ)體,并增強(qiáng)調(diào)理作用的吞噬.商品γ球蛋白幾乎完全是IgG,伴小量的其他免疫球蛋白.

　　IgA可見于粘液性分泌物中(唾液,淚腺,泌尿生殖,胃腸道和初乳),在這些場所提供對(duì)抗細(xì)菌和病毒的早期防御.分泌型IgA在胃腸道和呼吸道上皮下區(qū)內(nèi)合成,并與局部生成的分泌成分(SC)相結(jié)合而存在.淋巴結(jié)和脾臟內(nèi)只有少數(shù)的細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生IgA.血清IgA并不含有SC,可保護(hù)機(jī)體抵抗布魯菌,白喉和脊髓灰質(zhì)炎.

　　IgD在血清中含量很低,但也可見于在發(fā)育的B細(xì)胞表面,對(duì)它們的生長和發(fā)育可能有著重要的作用.

　　IgE(反應(yīng)素,皮膚致敏或過敏性抗體),與IgA相同,主要見于呼吸道和胃腸道的粘液分泌物中.在血清中IgE含量極微.IgE可與肥大細(xì)胞相反應(yīng)；過敏原可與兩個(gè)IgE分子橋連,使肥大細(xì)胞脫顆粒,伴隨著釋放化學(xué)介質(zhì),導(dǎo)致過敏性應(yīng)答.在特應(yīng)性疾病(如過敏性或外源性哮喘,枯草熱和特應(yīng)性皮炎),寄生蟲病,晚期霍奇金病和IgE單克隆骨髓瘤,IgE濃度增高.IgE可能在抗寄生蟲中起著有益的作用.

免疫球蛋白檢測試驗(yàn)

　　IgG,IgM和IgA在血清中有足夠高的濃度,可用測定任何抗原的不同技術(shù)測定.一種老的技術(shù)是單向免疫擴(kuò)散法(Mancini技術(shù)),此方法是將含有抗原的血清加至含抗體的瓊脂凝膠板一個(gè)孔中；在瓊脂凝膠所形成的沉淀環(huán)大小與血清中抗原濃度成比例.為了對(duì)包括Ig在內(nèi)的許多血清蛋白進(jìn)行特異性定量測定,許多實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用比濁法,它是根據(jù)分子光散射原理而建立的；此法快速并重復(fù)性好.免疫電泳也偶爾用于鑒定Ig,特別是單克隆Ig多發(fā)性骨髓瘤).IgE在血清中含量很少,需用放射免疫試驗(yàn)測定或酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)ELISA).應(yīng)用放射性過敏原吸附試驗(yàn)(RAST)檢測針對(duì)特異性抗原的IgE.也可用放射免疫試驗(yàn)(RIA)或酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測Ig的亞類.

單克隆抗體

　　除單克隆γ球蛋白病的病人外,體內(nèi)所產(chǎn)生的抗體幾乎全是多克隆(由＞1個(gè)克隆所產(chǎn)生).相類似,直至最近由動(dòng)物所產(chǎn)生的作為診斷試驗(yàn)的抗體也是多克隆.應(yīng)用雜交瘤技術(shù)可使動(dòng)物產(chǎn)生大量單克隆抗體.首先,用所需的抗原免疫小鼠,當(dāng)小鼠產(chǎn)生抗體時(shí)取其脾臟制備細(xì)胞懸液,這些細(xì)胞中有些可產(chǎn)生所需的抗體.然后,這些能產(chǎn)生抗體的細(xì)胞與骨髓瘤細(xì)胞株相融合.這種瘤細(xì)胞保存在組織培養(yǎng)中,本身并不產(chǎn)生抗體.分離能產(chǎn)生所需單克隆抗體的融合細(xì)胞,在組織培養(yǎng)中生長以增加細(xì)胞數(shù)量,并再注入小鼠腹腔,就會(huì)很容易地產(chǎn)生含有單克隆抗體的腹水,收集腹水可得到含量高的抗體.發(fā)酵實(shí)驗(yàn)室可產(chǎn)生單克隆抗體的商品制劑.

　　單克隆抗體已被廣泛用于：(1)測定血清中的蛋白質(zhì)和藥物；(2)組織和血液定型；(3)鑒定感染因素；(4)鑒定分化群(CD)可對(duì)白血病和淋巴瘤作分類和隨訪；(5)鑒定腫瘤抗原；(6)鑒定在不同疾病的自身抗體.應(yīng)用單克隆抗體有助于鑒定參與免疫應(yīng)答中的各種細(xì)胞.

體液免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)

　　體液免疫應(yīng)答的能力很大程度上由遺傳所決定,MHC基因調(diào)節(jié)著T細(xì)胞識(shí)別抗原的能力.抗原提呈細(xì)胞的能力和B細(xì)胞潛在產(chǎn)生抗體的能力也很重要.

　　免疫應(yīng)答的調(diào)控攸關(guān)重要.無限制的產(chǎn)生抗體(特別是針對(duì)自身抗原的抗體)可能會(huì)導(dǎo)致自身的破壞.調(diào)節(jié)體液免疫應(yīng)答首先是將入侵的外源性物質(zhì)(如細(xì)菌)從體內(nèi)清除.其他的調(diào)節(jié)包括通過抗體和T細(xì)胞,抗體的獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)和細(xì)胞因子.抗原能將B細(xì)胞上特異性抗原受體與一些Fcγ受體交聯(lián),因而抑制了未經(jīng)刺激的B細(xì)胞被激活.抗獨(dú)特型抗體與Ig分子可變區(qū)上的獨(dú)特型決定簇起反應(yīng).由于細(xì)胞克隆所產(chǎn)生的抗體中每個(gè)抗體分子的可變區(qū)是專一的,每個(gè)抗獨(dú)特型抗體本身有其獨(dú)特型抗原,接著,此抗原又將被其他抗獨(dú)特型抗體所識(shí)別,這樣就使一個(gè)Ig與其他Ig相反應(yīng)的過程能持續(xù)下去.抗獨(dú)特型抗體通過阻斷B和T細(xì)胞上的受體抑制它們產(chǎn)生獨(dú)特型抗體.此抑制機(jī)制已被應(yīng)用于預(yù)防新生兒的Rh病,即將抗Rh(抗D)的IgG類抗體被動(dòng)應(yīng)用于母親.

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