類風濕關節炎(RA)是一種致殘性很高的疾病。由于其病因不十分清楚,早期臨床表現不典型,加之缺乏特異性的診斷方法,給疾病早期診斷及治療帶來一定困難。現已證明RA患者關節病變在發病后第一年發展最快,發病2年即可出現不可逆的骨關節破壞。早期使用改變病情的藥物可控制疾病的進展。因此,RA的治療關鍵在于早期治療,而早期治療的前提是早期診斷,所以早期診斷就成為大家所關注的熱點問題。
1. 目前所用RA分類(診斷)標準的評價
目前國內外均沿用美國風濕病學會(ARA)1987年RA分類標準對RA進行診斷。此標準主要依賴于臨床表現、骨關節X線改變和類風濕因子(RF)是否陽性。RA早期臨床表現常常不特異或不典型,骨關節X線的改變只有在關節軟骨破壞到一定程度才出現,加之RF在RA早期可能不出現,且缺乏特異性,所以說此標準不適于早期RA的診斷。
為什么說RF缺乏特異性?因為RF是抗人或動物
免疫球蛋白IgG的Fc段上抗原決定族的特異抗體,通俗地說就是一種抗IgG抗體,并不具有診斷的特異性。臨床上發現除了在RA患者血清中檢測出外,RF還可以在干燥綜合征(SS)、
系統性紅斑狼瘡(SLE)、硬皮病(PSS)、混合性結締組織病(MCTD)等多種自身免疫病中出現,在一些感染性疾病中也可出現,甚至在一些正常老年人中可呈陽性。
2. 對RA早期診斷的研究
近年來,國際上許多風濕病學家致力于RA早期診斷的研究,包括建立早期關節炎門診,提出早期RA的大體診斷標準,建立RA早期診斷的自身抗體檢測方法,及將CT、MRI和B超等影像學用于RA的早期診斷。
2.1 重視早期臨床表現
歐洲一些國家成立了早期關節炎門診,提出了病程大于12周、RF(+)、ESR快、DW4/DW14基因型者發展為RA的風險高。另一個統計數字顯示,病程大于12周是判斷發展為RA的重要指標。還有人提出了早期RA的大體篩選標準,即當患者就診時出現了以下任何情況,如≥3個關節腫脹、MTP/MCP關節腫痛、晨僵≥30分鐘,應做進一步相關檢查,確診是否患有早期RA。在2003年ACR大會上,Olivier Vitteoq等報道他們對314個病人進行了長達一年的隨訪,這些病人均至少有2個關節腫脹,且持續4周以上,病程小于6個月,未用DMARDs和激素治療。一年后被確診為RA的176人,非RA而患其他風濕病者138人。結果顯示預測RA的獨立參數是抗CCP抗體、關節腫脹數、握力和AKA陽性,最好的預測指標為抗CCP抗體。
2.2 RA早期診斷的相關自身抗體
近年來提出了對RA診斷具有高特異性的瓜氨酸相關自身抗體系統,包括AKA、APF、AFA、抗CCP抗體,并認為抗 Sa抗體亦屬于此系統,也有人稱他們為RA早期診斷抗體譜,這些抗體對早期RA診斷具有較好的特異性。現介紹如下:
①抗角質蛋白抗體(AKA):以Wistar大鼠的食管中段角質層為底物,用間接免疫熒光法檢測,角質層有板層狀或線狀熒光沉積為陽性。AKA對早期RA的診斷特異性為90%,敏感性為32%。
②抗核周因子(APF):Nienhucis等以頰黏膜細胞作底物測ANA時,發現在核周圍有大小不等的圓形顆粒,稱為APF。現已證明APF對早期RA的診斷特異性為91.4%,敏感性為35.2%。
由于AKA 和APF的抗原的特殊性(人頰黏膜上皮細胞和大鼠食道中段角質層),以及檢測方法(IIF)不易標準化,使檢測常規化和普及有一定難度。
③抗聚角蛋白微絲蛋白抗體(AFA):近來發現AKA 與APF的真正靶抗原是聚角蛋白微絲蛋白(filaggrin)。現可用基因技術合成抗原聚角蛋白微絲蛋白,并通過免疫印跡或酶聯免疫吸附法檢測AFA。證明AFA對RA診斷的敏感性為36.3%,特異性為93.4%。 AFA、AKA 及APF三者的靶抗原雖然都是filaggrin,但三者檢查結果并不完全重疊,三項臨床檢測可互相補充,提高RA的診斷率。
④抗環瓜氨酸肽抗體(抗CCP抗體): 在研究Filaggrin的同時發現瓜氨酸是AFA識別Filaggrin表位的組成成分,由此建立了以人工合成CCP為抗原的ELISA檢測方法,檢測RA患者血清中抗CCP抗體。曾小峰等報道,294例RA病人中,抗CCP抗體對RA診斷的敏感性為47%,特異性為97%,國內外均有報道抗CCP抗體在早期RA時即可出現,它將成為診斷RA的標記抗體。