目的 研究注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，益賽普(elanercept)對活動性類風濕關節炎（RA）患者的療效及安全性。方法 238例患者隨機分為試驗組和對照組。試驗組每周1次口服空白模擬甲氨蝶呤（MTX），同時接受益賽普皮下注射治療，每周2次，每次25 mg；對照組每周1次口服定量MTX(每周7.5mg起，8周內增至15mg)，同時每周2次皮下注射空白模擬益賽普。療程24周。療效評價采用美國風濕病協會（ACR）療效評定標準。結果 治療2周后，益賽普組ACR20有效率為35.59%，MTX組為22.50%，組間比較差異有統計學意義（P<0.05）。治療8周后，益賽普組和MTX組的ACR20、ACR50和ACR70組間比較差異均有統計學意義（P<0.05）。治療12周后，益賽普組ACR20有效率為66.10%，MTX組是51.67%，兩組間比較差異有統計學意義（P<0.05）。治療24周后，益賽普組ACR20有效率為75.42%，且ACR70有效率優于MTX組（P<0.05），顯示益賽普療效強于MTX。兩組藥物之間總的不良反應發生率差異無統計學意義。結論 益賽普用于治療中、重度RA具有良好的安全性和顯著的療效；在前12周治療期間，益賽普較益賽普起效快、效果更明顯。  

 

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以對稱性多關節炎為主要表現的慢性、進行性、侵蝕性疾病。研究表明，腫瘤壞死因子α(Tumor Necrosis Factor alpha，TNF-α)在RA的免疫發病及炎癥過程中起著非常關鍵的作用，而TNF-α拮抗劑可減輕炎癥及關節破壞。重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，益賽普（etanercept）是一種采用重組DNA技術生產的融合蛋白。它可以特異性地阻斷TNF-α與其細胞表面受體的相互作用。 

 

益賽普由上海中信國健藥業有限公司研制，并獲得國家食品藥品監督管理局的臨床研究批件（批件號：2003L01264）。為驗證該藥在我國治療RA的療效和安全性，本研究進行了隨機、雙盲雙模擬、甲氨蝶呤(MTX)作為陽性藥物對照和多中心平行性的臨床研實驗。   

 

1 資料與方法 

 

1.1 病例選擇  所選患者年齡18-65歲，男性36例，女性202例，均符合美國風濕病學會1987年RA分類標準，且篩查時病情活動。病情活動的判斷指標為：① 關節腫脹≥6個；② 關節壓痛≥6個；③ 晨僵持續時間≥45min；d.④血沉（魏氏法）≥28mm/1h和/或C反應蛋白（CRP）≥20μg/ml。排除標準包括：1）有嚴重心、肝、腎等重要臟器和血液、內分泌系統病變及病史者；2）孕婦、哺乳期婦女；3）以前接受過益賽普或研究性藥物或生物制劑治療者；4）確認MTX治療無效者；5）4周內關節腔內接受過皮質類固醇治療者；6）正處于急、慢性感染期間，或既往有活動性結核病史者；7）惡性腫瘤患者或有家族史的易感人群。 

 

臨床試驗嚴格遵循赫爾辛基宣言中人體醫學研究的倫理準則，研究方案通過各參加單位倫理委員會審核批準。所選病人自愿簽署知情同意書，篩查時如果受試者正在服用DMARDs，需在實驗前停用至少4周；如正在服用非甾體抗炎藥（NSAIDs），則劑量至少已穩定4周；正在口服皮質激素，則劑量（相當于潑尼松的劑量）必須穩定在≤10mg/d至少已4周。入組病例為120對（240例），分別來自上海仁濟醫院等6家醫院。 

 

1.2 試驗方法與療程  經過篩選后的合格受試者按照入組順序，隨機分入試驗組（益賽普組）或對照組（MTX組）。 

 

試驗組受試者每周1次口服定量空白模擬MTX，同時每周2次皮下注射益賽普，25mg/次；對照組中受試者則每周1次口服定量MTX，同時每周2次皮下注射空白模擬制劑。甲氨蝶呤或模擬片每周口服一次，每次7.5mg起，8周內逐步加到15mg/次。試驗療程為24周。患者在第一次用藥及在此后第2、4、8、12、16、20、24周到醫院接受隨訪。隨訪期間接受體檢、實驗室檢查和其他規定的檢查。 

 

1.3 臨床觀察指標  治療前及第2、4、8、12、16、20、24周對下列指標進行評估：休息痛、晨僵、關節腫脹數（SJC）及關節腫脹指數（SJS）、關節壓痛數（TJC）及壓痛指數（TJS）、握力、關節功能、日常生活能力、醫生評價、病人評價、血沉、C反應蛋白和類風濕因子，計算各指標的改善百分率。根據—各指標的改善百分率進行綜合評估。 

 

1.4 實驗室指標  血、尿常規、肝腎功能、血沉、C反應蛋白、類風濕因子、胸部和雙手X光片及心電圖檢查均在各研究單位完成，檢驗方法和正常值范圍均經討論后統一。抗核抗體（ANA）、抗雙鏈DNA抗體（Anti-dsDNA）、ＥＮＡ多肽抗體譜由上海仁濟醫院檢測。 

 

1.5 療效評估  采用美國風濕病學會所指定標準ACR20、ACR50、ACR70[4]。ACR20反應定義為患者壓痛及腫脹關節數有20%的改善以及下列5項中至少3項有20%的改善：休息痛、日常生活能力、醫生評價、病人評價、血沉或C反應蛋白。ACR50、ACR70采用相同的標準分別定義為50%及70%的提高。 

 

1.6 不良反應  隨時記錄注射部位反應、發熱、寒戰、皮疹、胃腸道反應等，詳細記錄其發生時間、嚴重程度、頻度、持續時間、采用措施與結局、是否終止治療。 

 

 1.7 統計分析  采用SASWindows統計分析軟件進行計算。所有的統計檢驗均采用雙側檢驗，P值≤0.05被認為差別有統計意義。不同治療組各次就診的計量資料將采用 x ±s標準差進行統計描述。與篩選期基礎值進行比較，采用配對t檢驗比較組內前后差異。兩組治療前后的變化采用χ2檢驗或非參數檢驗。

 

2 結  果 

 

2.1 一般情況  238例患者入組試驗，益賽普組118例，MTX組120例。209例病人完成試驗，益賽普組101例，MTX組108例。在24周的療程中，MTX組脫落率為9.17%，益賽普組脫落率為13.56%，兩組總剔除率為0.84%。兩組脫落的主要原因是失訪。除X線分期中，MTX組IV期病例明顯多于益賽普組外，兩組治療前一般情況及各療效指標差異無統計學意義，不影響療效的結果，具有很好的可比性。 

 

2.2 療效分析  治療2周后，益賽普組ACR20有效率為35.59%，MTX組是22.50%，益賽普組明顯高于MTX組（P〈0.05）；治療4周后，益賽普組ACR20有效率已經接近50%，高于MTX組的37.50%；治療8周后，益賽普組ACR20、50和70的有效率均明顯高于MTX組（P〈0.05）。治療12周后，益賽普組ACR20的有效率仍然顯著高于MTX組（P〈0.05）。從16周到24周研究結束，益賽普組ACR70的有效率始終顯著高于MTX組（P〈0.05），說明益賽普起效快，作用強度優于MTX。 

 

在24周的療程中，益賽普組ACR20的有效率都高于MTX組，尤其在第2、8、12周時，益賽普組ACR20有效率分別為35.69%、61.02%、66.10%，療效顯著優于MTX組(22.50%、45%、51.67%)，差異均有統計學意義（P<0.05）。在第16、20、24周時，益賽普組ACR20有效率分別為66.1%、72.03%、75.42%，而MTX組分別為60.83%、61.67%、70%，但差異均無統計學意義。 

 

2.3 療效指標的比較  治療2周后，益賽普組在休息痛、晨僵、關節功能改善、日常生活能力、病人評價、醫生評價和血沉指標上較MTX組有顯著的改善，提示益賽普組患者的病情改善更迅速，益賽普組藥物起效更快；治療結束（24周）后，MTX、益賽普組內各項指標前后都有明顯改善。益賽普組在日常生活能力、病人評價、醫生評價指標上較MTX組有顯著的改善（P<0.05）。 

 

2.4 不良反應  益賽普和MTX組中總的不良反應發生率分別是43.70%和51.28%，兩組間比較差異無統計學意義。其中，MTX組中的肝臟轉氨酶升高發生率明顯高出益賽普組（P<0.05），而益賽普組中的注射部位反應19例(16.24%)，多于MTX組（P<0.05）。MTX組中其他不良反應包括呼吸道感染、消化道癥狀、頭暈、皮疹等，益賽普組其他主要不良反應有皮疹、呼吸道感染、消化道癥狀、失眠、便秘等，但兩組比較差異無統計學意義。益賽普組有淋巴結腫大2例，MTX組1例，均在隨訪2月內消退。沒有發生結核病和惡性腫瘤。沒有發生任何死亡病例和嚴重不良事件。 

 

2.5 自身抗體檢測 治療前后自身抗體檢測顯示，治療前益賽普組和MTX組ANA陽性率為11%和8.3%，治療后分別為7.9%和4.6%，兩組間差異無統計學意義。抗雙鏈DNA抗體、ＥＮＡ抗體均陰性。說明兩種藥物對自身免疫沒有影響或沒有增加自身免疫病的風險。 

 

2.6 耐受性評估的比較 經過24周治療后，兩組的耐受性評估一致，耐受情況比較采用Wilcoxon秩和檢驗，P＝0.1299，差異無統計學意義（P>0.05）。 

 

3 討  論 

 

RA是一種以對稱性多關節炎為主要表現的慢性、進行性、侵蝕性疾病，是以滑膜和骨關節侵蝕為主的系統性自身免疫性疾病。近來研究表明，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）在RA的免疫發病及炎癥過程中起著非常關鍵的作用，并可最終導致滑膜和關節軟骨的損傷；而TNF-α拮抗劑可減輕炎癥及關節破壞，有效緩解RA病情。 

 

目前臨床上治療RA的藥物主要有NSAIDS、DMARDs及糖皮質激素等。以DMARDs為代表的化學藥，被認為可以防止病情惡化和延緩關節組織的破壞。其中以MTX療效確切、安全性較高而成為目前公認的首選基礎治療藥物。但是DMARDs因其藥物不良反應，如肝功損害、消化道反應和易發感染，以及在部分患者中缺乏療效，使其應用受到限制。 

 

“重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白”是一種生物制劑，它通過靶向治療影響RA發病機制中的關鍵環節以取得治療效果。國外相關臨床試驗證實它不僅可以單獨用于治療DMARDs療效不佳的中、重度RA，也可以和MTX聯合使用治療RA，已成為目前國際上采用生物制劑治療RA的最具代表性的藥物之一.

 

本研究結果顯示：治療2周后，益賽普組中ACR20有效率為35.59%，MTX組是22.50%，兩組間比較有差異有統計學意義（P<0.05），提示益賽普比MTX起效更快。治療8周后，益賽普組中ACR20、ACR50和ACR70的有效率都較前有明顯提高，而且高于MTX組指標，差異有統計學意義（P<0.05），提示益賽普比MTX在此階段療效更好。治療12周后，益賽普組中ACR20有效率為66.10%，MTX是51.67%，兩組間比較差異有統計學意義（P<0.05）。在治療24周后，益賽普組和MTX組中ACR70的有效率分別為20.34%和10.83%，且差異有顯著性意義（P<0.05），而兩組間ACR20、ACR50有效率比較差異無統計學意義。以上結果提示，益賽普和MTX對RA患者具有明顯治療效果，但益賽普的起效時間早于MTX，并且療效優于MTX，尤其是在開始治療的12周內最為明顯。MTX起效較慢，但在24周的治療中療效仍很明顯。在ACR各項指標改善方面，益賽普組血沉在前8周改善較MTX組明顯（P<0.05）。整個24周的治療階段，益賽普組患者的日常生活能力、病人評價、醫生評價都較MTX組有顯著改善（P<0.05）。 

 

Moreland等研究顯示，益賽普可使RA患者病情明顯緩解，并且治療效果與劑量有關。Bathon等研究結果也顯示，益賽普治療2周后RA患者臨床癥狀得以改善，在治療4個月后 25mg 益賽普治療組ACR20、ACR50及ACR70治療反應比例明顯高于MTX組，與本研究結果相一致。Weinblantt等進行了益賽普與MTX聯合治療類風濕關節炎的隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床實驗，結果顯示接受益賽普與MTX聯合治療的患者有71%達到ACR20治療反應，有39%達到ACR50反應，而安慰劑組僅有27%達到ACR20治療反應。進一步隨訪結果顯示，接受聯合治療的患者在治療期間一直保持明顯療效，且Etanercept有助于MTX和潑尼松的減量，與對照組相比較，其副作用發生率并未明顯增加。Etanercept與其他DMARDs的相互作用及療效尚待進一步研究。 

 

與本實驗有關的主要不良反應包括注射部位反應、皮疹、轉氨酶升高、感染等，其中益賽普組中發生注射部位局部反應的比例較MTX組高（16.24%和0%），而MTX組中轉氨酶升高發生率明顯高于益賽普組（15.13%和4.27%），且差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組中都有感染發生，且以上呼吸道感染為主要表現，但組間比較差異無統計學意義，表明與目前臨床上治療RA的基礎藥物MTX相比較，益賽普治療期間發生感染的概率并不會顯著的增加。本次試驗沒有結核病等發生，亦未出現嚴重不良事件。研究中有個別患者出現淋巴結腫大和淋巴細胞比例升高，但組間比較差異無統計學意義。 

 

根據國外文獻報道，益賽普最常見的不良反應為注射部位反應及感染。國外亦有報道顯示，個別接受益賽普治療的患者合并嚴重感染（包括結核感染及卡氏肺囊蟲肺炎等）及淋巴細胞增生性疾病。本試驗接受治療的236例患者中發生的常見感染有：上呼吸道感染，尿路感染、中耳炎，帶狀皰疹，鼻竇炎和肺炎等，其他少見的有陰道炎、流感樣癥狀、淋巴結炎等，但兩組中感染的發生率差異無統計學意義。此外，在本次試驗的兩個用藥組中，均未發現有新的自身抗體增多的現象，說明益賽普沒有增加自身免疫性疾病的風險。長期用藥對機會感染、自身抗體的產生等的影響還有待今后觀察。 

 

    總之，本研究顯示益賽普用于治療RA具有良好的安全性和顯著的療效；在前12周治療期間，益賽普較MTX起效快、效果更明顯。

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