強直性脊柱炎（ＡＳ）是一種主要累及脊柱和骶髂關節的系統性炎性疾病，臨床上主要表現為炎性腰背痛，部分患者可有外周關節炎、肌腱端病、眼炎及其它關節外表現。通常情況下，ＡＳ的治療包括患者教育、休息、適度的體能鍛煉以及非類固醇類抗炎藥物（ＮＳＡＩＤ）的應用。對嚴重的頑固性ＡＳ病例可應用病情緩解藥物（ＤＭＡＲＤ）治療，但目前只有柳氮磺吡啶（ＳＳＺ）被證實可使有外周關節受累的ＡＳ患者受益。以下結合新近國內外文獻資料，簡介強直性脊柱炎藥物治療進展。

    非類固醇類抗炎藥物

    ＡＳ的治療目的是緩解疼痛和僵硬感，目前治療ＡＳ的主要藥物仍是ＮＳＡＩＤ。無論是急性發病還是在慢性病程中，都可用ＮＳＡＩＤ來改善脊柱或是外周關節疾病的癥狀。所有ＮＳＡＩＤ均可減輕疼痛（腰背痛、骶髂關節痛、外周關節炎引發的疼痛和間或出現的足跟痛）、僵硬感和改善脊柱活動度。

    新近研究認為，６５％～８３％的ＡＳ患者需要規律使用ＮＳＡＩＤ，相當一部分患者還需要加用其它鎮痛藥。多數對照研究顯示，不同的ＮＳＡＩＤ在改善癥狀上無差異，但也有一些研究提示，吲哚美辛與保泰松療效比其它ＮＳＡＩＤ好。對一種ＮＳＡＩＤ出現不良反應者不一定對另一類ＮＳＡＩＤ出現同樣的不良反應，一般認為應用ＮＳＡＩＤ３～７天無效者可換用另一種，如四種ＮＳＡＩＤ均無效，則認為該患者屬頑固性或難治性病例，需要選用其它治療藥物。

    目前還不清楚長期持續使用ＮＳＡＩＤ是否比間斷使用好處多。尚未證實ＮＳＡＩＤ對脊柱強直與骨化的進展過程有何影響，一項回顧性研究發現，保泰松可延緩ＡＳ患者腰椎的骨化。

    ＮＳＡＩＤ的主要問題仍是胃腸道和腎臟的副作用，與ＮＳＡＩＤ抑制環氧合酶－１（ＣＯＸ－１）有關。最近的前瞻性隊列研究發現，ＡＳ患者主要的醫療費用是使用ＮＳＡＩＤ、治療ＮＳＡＩＤ不良反應以及監測與評價潛在毒性。

    目前的研究集中在高選擇性的ＣＯＸ－２抑制劑，其中一項雙盲、安慰劑對照研究發現，美洛昔康與吡羅昔康治療６周對ＡＳ患者的療效和安全性接近，但治療１年后美洛昔康因不良反應引起的停藥率明顯低于對照組。一項隨機的安慰劑對照研究評估了塞來昔布對ＡＳ的短期療效，２４６個活動期的ＡＳ患者分別服用了安慰劑、塞來昔布（１００ ｍｇ，ｂｉｄ）或酮洛芬?１００ ｍｇ，ｂｉｄ?。結果顯示，治療６周后，塞來昔布和酮洛芬組的疼痛和功能狀態改善均優于安慰劑組，塞來昔布組又優于酮洛芬組。

    皮質類固醇激素與特異性治療

    小劑量口服激素也許有益于ＡＳ，但應該盡量避免使用，因為在長期的治療過程中，其副作用較為嚴重。

    對外周關節炎可行關節腔內注射皮質類固醇激素治療，對那些頑固性的骶髂關節痛患者，ＣＴ引導下的骶髂關節內注射皮質類固醇激素技術上可行。在一項歷時６個月的開放性的雙盲、安慰劑對照研究中，納入１０例明確骶髂關節炎癥的ＡＳ患者（其中有３例患者是雙側疼痛）。患者分為兩組，其中一組骶髂關節內注射１．５ ｍｌ長效激素?相當于潑尼松６２．５ ｍｇ?，對照組注射同體積生理鹽水，分別由醫師和病人進行雙盲評價（采用ＶＡＳ １０ ｃｍ記分法），結果表明，藥物起效時間是１～１５天，其中８／１３個關節的患者在前３天內起效，注射第１個月后，藥物組８５％患者取得了良好療效，第６個月，５８％的患者骶髂關節癥狀仍保持緩解，疼痛指數下降了３３％（Ｐ＜０．０５），單足跳是臨床特點中長期改善最為明顯的。

    該研究表明，骶髂關節局部注射皮質類固醇激素有良好的耐受性和療效。與對照組相比，治療組各項觀察指標均明顯改善。同樣，類似足跟痛樣的肌腱端病也可局部注射皮質類固醇激素進行治療。

    病情緩解藥物

    當ＮＳＡＩＤ治療不能滿意地控制病情、患者對ＮＳＡＩＤ耐受性較差，或者當患者出現了如關節外癥狀等嚴重情況時，才考慮應用ＤＭＡＲＤ。到目前為止，只有ＳＳＺ被證實有效，且該藥主要對患者的外周關節有效，但對脊柱和肌腱端病無效或效果不佳。

    其治療ＡＳ的基本原理在于研究發現，ＡＳ患者有回腸炎癥以及ＡＳ與炎性腸病（Ｃｒｏｈｎ病和潰瘍性結腸炎）有相關性。９０年代，對ＳＳＺ治療ＡＳ療效的回顧性綜述分析顯示，ＳＳＺ有良好的耐受性和療效，能改善患者的晨僵、疼痛癥狀和一般狀況，而其它治療藥物（青霉胺、抗瘧藥以及金制劑）都未能證實可使ＡＳ患者受益。

    甲氨蝶呤

    葉酸拮抗劑甲氨蝶呤（ＭＴＸ）廣泛用于治療ＲＡ。最近的兩項開放性研究評估了ＭＴＸ對頑固性ＡＳ患者的療效。一項歷時３年的研究發現，１７例ＡＳ患者對ＭＴＸ治療反應良好，僅外周關節炎和虹膜睫狀體炎無變化。重要的是，影像學檢查未發現ＡＳ患者脊柱和骶髂關節有加重趨勢。

    另一項研究歷時１年，觀察了ＭＴＸ對３４例有脊柱病變ＡＳ患者的療效，其中５３％的患者臨床癥狀有改善，并減少了ＮＳＡＩＤ劑量、血沉（ＥＳＲ）降低，特別是外周關節炎癥狀明顯改善，但脊柱癥狀沒有變化。還需進行安慰劑對照試驗來確定ＭＴＸ對ＡＳ的療效。

    帕米膦酸鹽

    帕米膦酸鹽（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）是一種二膦酸鹽類藥物，有抑制骨再吸收的作用，常用來治療代謝性骨病（如佩吉特病、轉移性骨病和高鈣血癥）及多發性骨髓瘤。最近的研究發現，它還抑制白介素－１（ＩＬ－１、腫瘤壞死因子α（ＴＮＦ－α）和ＩＬ－６等細胞因子產生并且可以抑制關節炎動物模型的炎癥反應。最近的一項開放性研究評估了該藥對頑固性ＡＳ的療效，主要評價該藥對疾病活動性及患者功能等臨床指標ＢＡＳＤＡＩ、ＢＡＳＦＩ、ＢＡＳＭＩ和炎性指標（ＥＳＲ）的影響。１６例患者平均分成２個劑量組，第１組，靜脈注射３０ ｍｇ 帕米膦酸鹽，每月１次，持續３個月，隨后３個月內，靜脈注射６０ ｍｇ，每月１次；第２組只給予靜脈注射６０ ｍｇ帕米膦酸鹽，每月１次，連續３個月。結果顯示，第１組的上述指標均有顯著改善。第２組中，只有對髖關節和脊柱活動度量化評估的ＢＡＳＭＩ有一定改善。第１組ＥＲＳ進行性下降，至第６個月下降最為顯著。該研究表明，帕米膦酸鹽有抗炎作用，可改善活動性ＡＳ的脊柱癥狀。研究者接著又采用雙盲對照試驗比較了３８例ＡＳ患者每月給予帕米膦酸鹽６０ ｍｇ和１０ ｍｇ（其作用等同于安慰劑）的差異，研究進行了６個月。結果顯示，６０ ｍｇ組臨床和功能指數均大大改善，而其炎性指標［ＥＳＲ、Ｃ反應蛋白（ＣＲＰ）］卻無顯著變化。該研究結果肯定了先前的研究結果，帕米膦酸鹽能使活動性ＡＳ患者受益。而另一項研究發現，帕米膦酸鹽治療６個月僅能改善ＡＳ患者的ＢＡＳＤＡＩ積分，而對其它臨床、功能與實驗室指標均無改善。

    ＴＮＦ－α在免疫反應中具有介導炎癥和免疫調節作用，其效應包括：激活淋巴細胞、釋放其它細胞因子（如ＩＬ－１、ＩＬ－６）、前列腺素和金屬蛋白酶；也可以促進血管形成和調節黏附分子作用。在ＡＳ患者的骶髂關節活檢組織中，發現大量ＴＮＦ－α ｍＲＮＡ表達，說明ＴＮＦ－α參與了ＡＳ的發病機制。ＡＳ患者血清中ＴＮＦ－α水平高于非炎性下腰痛患者。此外，ＡＳ和脊柱關節病患者具有的亞臨床腸道炎性病變和Ｃｒｏｈｎ病相似，而抗ＴＮＦ－α治療對Ｃｒｏｈｎ病有效。因此，抗ＴＮＦ－α治療對ＡＳ同樣奏效。 已用于治療ＡＳ的抗ＴＮＦ－α藥物有單克隆抗體ｃＡ２（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）。它是一種人鼠ＩｇＧ１κ同型鏈上的嵌合性中和單克隆抗體。有兩項開放性試驗評價了該藥對ＡＳ的療效? 第一個試驗驗證了該藥對１１例疾病活動性嚴重受限的難治性ＡＳ患者的療效。患者分別在第０、２和６周靜脈輸注ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ，劑量為４ ｍｇ／ｋｇ。結果表明，參試患者在疾病活動性、功能、疼痛記分（ＢＡＳＤＡＩ、ＢＡＳＦＩ、ＢＡＳＭＩ）和生活質量方面，均有顯著改善。血清炎性標記物（ＥＳＲ、ＣＲＰ和ＩＬ－６）水平顯著降低。該研究同時采用磁共振（ＭＲＩ）了解脊柱炎癥情況。患者入選時，５例患者中的３例有脊柱炎性活動，在３次注射后的６周內，脊柱的動態ＭＲＩ檢查發現，炎癥有所減輕或無變化。２１例脊柱關節病患者參與了另一項試驗，其中包括１０例ＡＳ、９例銀屑病關節炎和２例分類未定脊柱關節病患者，分別采用與第一個試驗同樣的治療和觀察方案。結果發現，所有患者的脊柱和外周關節癥狀均得以改善，血清中炎性標記物也顯著下降。第１次注射３天后，就可觀察到癥狀的改善并且一直持續３個月。研究顯示，該治療方案耐受性好，無嚴重不良反應（僅在個別病例觀察到頭暈、頭痛、疲勞、腹瀉和心悸等癥狀）。

    上述兩項試驗均明確支持抗ＴＮＦ－α治療ＡＳ非常有效。但是，這兩項試驗只是對抗ＴＮＦ－α治療的短期療效（３個月）進行評價，沒有設對照組，也未作隨機化處理，仍需進一步的長期隨訪的大規模雙盲對照試驗驗證。

    沙利度胺

    沙利度胺ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ，反應停?有特異性免疫調節作用。它能抑制單核細胞產生ＴＮＦ－α，也能協同刺激人Ｔ淋巴細胞，輔助Ｔ細胞應答，還可抑制血管形成和黏附分子活性。體外試驗可抑制脂多糖刺激的單核細胞產生ＩＬ－１２。因此，其不僅有助于治療多種疾病，如感染性疾病（麻風和ＨＩＶ）和惡性疾病（多發性骨髓瘤），而且也可以治療炎性和自身免疫性疾病（炎性腸病和ＲＡ）。由于ＴＮＦ－α在感染性和自身免疫性疾病的發病機制中起重要作用，因此，治療這些疾病的機制主要與其抑制ＴＮＦ－α產生有關。

    沙利度胺在治療同時具有脊柱和外周關節疾病的２例嚴重的頑固性ＡＳ患者時發現，患者的臨床癥狀顯著改善，與癥狀相平行的炎癥參數（ＥＳＲ和ＣＲＰ水平）下降。由于出現了白細胞減少癥，沙利度胺劑量由３００ ｍｇ／ｄ減至２００ ｍｇ／ｄ。國內有研究表明，沙利度胺２００ ｍｇ／ｄ對１９／２６例難治性ＡＳ患者有效，主要通過調節致炎因子如ＴＮＦ－α、ＩＬ－１β、ＩＬ－６和ＭＩＰ等的表達發揮作用。主要不良反應包括困倦、口苦、頭皮屑增多和口干。未發現外周神經疾病和白細胞減少癥。沙利度胺因其致畸性而受到關注，有生育能力的女性需采取嚴格的避孕措施。

    阿米替林

    阿米替林（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）是一種三環類抗抑郁藥物，有５－羥色胺和抗膽堿酯酶活性，主要有鎮靜、止痛和催眠作用。有研究證明，小劑量阿米替林可用于治療纖維肌痛和疲勞感。該藥物本身并無抗炎作用，但卻是小劑量ＮＳＡＩＤ治療最好的輔助治療方式。研究發現?疲勞是大多數ＡＳ患者的主要癥狀，嚴重的疲勞感會導致其患者活動能力降低，引起晨僵感和疼痛加重，并有明顯的睡眠障礙。最近一項研究觀察了小劑量阿米替林（３０ ｍｇ，每晚１次）對１００例ＡＳ患者的療效。結果發現，與安慰劑組相比，阿米替林組所有的評估指標均得以明顯改善，安慰劑組只有疼痛、晨僵和ＢＡＳＦＩ有所改善。阿米替林組睡眠得以改善的患者人數遠遠高于安慰劑組（６６％對２０％，Ｐ＜０．００１）。結果證明，小劑量的阿米替林耐受性好并可顯著改善睡眠狀況。雖然阿米替林提高了ＡＳ患者睡眠質量，但晨僵感并沒有加重，事實上，患者的關節僵硬癥狀得到了顯著改善。因此，阿米替林治療ＡＳ的最大優勢在于，它可促進睡眠的完整性并由此減輕了疲勞感。

    對強直性脊柱炎藥物療效的臨床評價

    由于ＡＳ炎癥部位（如骶髂關節）深在，病變組織難以得到，對疾病活動性的評價盡管有１２０多種方法，但得到廣泛認可的不多。由于脊柱活動度難以定量評價，對ＡＳ藥物療效的臨床評價一直存在爭論。 

    ＥＵＬＡＲ年會上，有學者提出，藥物對ＡＳ患者療效的評價應包括對中軸關節、外周關節、關節外表現和肌腱端炎４部分的療效。近年來，國際上對外周和中軸關節病變已建立了許多評價方法，但對關節外表現，尤其是對肌腱端病療效的評價，目前還缺乏廣泛認可的標準。

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