慢性乙型肝炎合理的抗病毒治療可以通過抑制乙型肝炎病毒(HBV)復制，促進HBV抗原的血清學轉換，改善肝功能，緩解肝組織炎癥和纖維化，減少或阻止肝硬化和肝癌的發(fā)生。但并非所有的慢性乙型肝炎患者均需抗病毒治療，不同患者所適用的抗病毒方案及治療終點也有差別。因此，需要根據(jù)患者的具體情況選擇合理的治療方案，避免抗病毒藥物的濫用。
    一、當前主要的抗HBV藥物及其適應證
    迄今尚缺乏可清除體內HBV的藥物。相對而言，療效確切的抗病毒藥物主要是α干擾素和核苷類似物。
    1. α干擾素：抗病毒機制主要是免疫調節(jié)和誘生靶細胞內抗病毒蛋白。目前推薦的主要適應證是：丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高，＞2倍正常值上限（ULN），有病毒復制，乙型肝炎e抗原（HBeAg）、HBV DNA陽性。對HBeAg陰性但HBV DNA陽性、ALT升高的慢性乙型肝炎，也可使用。代償性肝硬化可謹慎使用，失代償性肝硬化則應禁用。對HBV無癥狀攜帶者不主張使用。明顯黃疸，心、腎、骨髓等重要臟器病變，甲亢、血糖未得到控制的糖尿病、精神病，以及妊娠期等情況下不宜使用。對HBV基因型B的抗病毒效果可能優(yōu)于基因型C。成人一般5MU，肌肉注射，每周3次，6～12個月為一療程。
    2. 核苷類似物：抗病毒機制主要是作用于HBV逆轉錄酶，抑制病毒DNA鏈的合成，從而抑制HBV DNA的復制。這類藥物有拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋和LdT（Telbivudine）等。目前我國醫(yī)藥市場上主要是拉米夫定，初期治療其抑制HBV DNA和ALT復常率均較α干擾素迅速，治療期間出現(xiàn)ALT升高的情況較α干擾素少；適應證較α干擾素為寬，除上述情況外，對失代償性肝硬化及重型肝炎病毒復制活躍時也可使用。一般100mg，口服，每日1次；不良反應很少，如無耐藥變異及病毒復制和ALT反跳等特殊情況，應長期堅持使用。據(jù)報道，治療開始時ALT＞5ULN、2～5 ULN、＜2ULN的患者，治療1年后HBeAg的血清學轉換率分別約64%、26%、5%，提示具有一定免疫基礎的患者對拉米夫定的應答較好。
    3. 關于聯(lián)合用藥：目前大多數(shù)研究認為，α干擾素和拉米夫定同時或序貫聯(lián)合用藥較之單純使用其一并未顯示出特別的優(yōu)越性，因此兩者聯(lián)用的必要性不大。但也有學者正在摸索多種不同的聯(lián)合時機和方式，認為如果把握恰當，對部分患者有可能獲得較單一用藥理想的效果。
    二、抗病毒治療的目標及其新認識
    對α干擾素，標準療程結束后停藥6個月以上的生化應答（主要指ALT）、病毒學應答（HBV DNA）和血清學應答[主要指乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和（或）HBeAg的血清學轉換]狀況，是臨床判斷有否獲得持續(xù)應答的重要依據(jù)，也是抗病毒治療目標制訂的主要參數(shù)；如能結合組織學應答（炎癥和纖維化），則更為理想。對拉米夫定等核苷類似物，目前多在持續(xù)治療1年后進行應答狀況的評估。
    結合理論和臨床實踐，對HBeAg陽性的慢性乙型肝炎，建議將抗病毒治療的目標分為三個層次，作為確定治療終點的重要參考。
    1. Ⅰ級目標：獲得徹底的血清學應答（HBsAg、HBeAg均轉陰）、完全的病毒學應答（HBV DNA轉陰）和生化應答（ALT間隔1個月連續(xù)2次檢測均正常，肝功能復常）。這是最理想的目標和治療終點，但一般很難達到。亞洲地區(qū)的患者α干擾素標準療程結束后達此目標者不足3%，歐美等地的患者不足10%；拉米夫定治療能達此目標者鮮見。
    2. Ⅱ級目標：獲得完全（HBeAg轉陰，抗-HBe轉陽）或部分血清學應答（HBeAg轉陰，但未出現(xiàn)抗-HBe）、完全的病毒學應答（同上）和生化應答（同上）。可將此看作是“臨床完全應答”。約33%經(jīng)標準療程α干擾素治療、約16%經(jīng)拉米夫定治療1年的患者可望達此目標。拉米夫定延長療程，應答率將提高，但同時YMDD變異的發(fā)生率也增加。
    3. Ⅲ級目標：未能獲得血清學應答，但獲得相當程度的病毒學應答（最大限度、最長時間地抑制HBV DNA復制，DNA下降≥2個數(shù)量級）和生化應答（肝功能改善或正常）。經(jīng)標準療程的α干擾素治療后達此目標者，可根據(jù)藥物不良反應、患者的依從性和經(jīng)濟能力、耐藥情況及α干擾素抗體等多方面因素綜合考慮是否再予一個療程；總體而言，接受一個以上療程α干擾素的情況及相關資料的積累比較少見。接受拉米夫定治療的患者，絕大多數(shù)均能達此目標；如未出現(xiàn)YMDD變異及ALT反跳等，可長期服用。
    對HBeAg陰性的慢性乙型肝炎，目前抗病毒治療是否有效的判斷標準主要依據(jù)病毒學應答（HBV DNA是否明顯下降或轉陰）和血生化指標（ALT是否明顯下降或復常）。需要指出，有的研究中僅將HBV DNA消失、ALT復常作為完全應答的標準，這對HBeAg陰性的慢性乙型肝炎是適用的，但在HBeAg陽性的慢性乙型肝炎，這將導致“完全應答率”的統(tǒng)計結果明顯偏高。因此，在解讀不同文獻報道的抗病毒效果時，應注意其療效判定標準，以便正確比較。
    三、病毒耐藥
    病毒耐藥往往與病毒變異相關，但病毒變異與α干擾素耐藥的關系迄今并不明確，而拉米夫定治療引起的YMDD變異等則與耐藥相關。
    在HBeAg陽性的患者，治療1年YMDD變異的發(fā)生率約15%～30%，4年變異率可達60%以上。治療開始前血清HBV DNA和ALT水平較高的患者，拉米夫定耐藥相對易于發(fā)生。大多數(shù)患者出現(xiàn)耐藥變異株后，升高的HBV DNA和ALT水平仍較治療前為低，但某些患者的肝炎病情較重，少數(shù)患者還可能出現(xiàn)肝功能失代償。有人認為，拉米夫定耐藥后出現(xiàn)肝炎活動加劇者，可能更易發(fā)生HBeAg血清學轉換。新近資料顯示，撤除拉米夫定，對于耐藥但ALT正常的患者并不增加肝炎活動的危險。
    在HBeAg陰性的患者，拉米夫定治療1年耐藥相關變異的發(fā)生率約10%～40%，連續(xù)治療3年變異率約50%～60%。耐藥變異株的出現(xiàn)常伴隨血清HBV DNA水平的升高，大多數(shù)患者數(shù)月后可出現(xiàn)ALT的上升；約30%的患者可出現(xiàn)有癥狀的肝炎活動的加劇。此外，耐藥株的出現(xiàn)還有可能與前C基因終止突變的回復相關，血清中HBeAg轉陽。
    近期我國醫(yī)藥市場上尚缺乏阿德福韋等新的核苷類似物可供替代，出現(xiàn)YMDD變異后可在密切監(jiān)測HBV DNA和ALT水平等指標的前提下繼續(xù)使用拉米夫定；若病毒復制活躍、肝功能損害加重，必要時應停藥。由于YMDD變異株的復制能力一般較野生株低，停藥3～4個月后逐漸回復為野生株占優(yōu)勢，因此也可在停藥一定時間后進行拉米夫定復治。若有α干擾素的治療指征，亦可考慮使用。
    阿德福韋將于1年左右在我國上市。拉米夫定治療發(fā)生YMDD變異后，阿德福韋治療仍然有效，可使拉米夫定耐藥者體內HBV DNA水平下降3～4個數(shù)量級并維持48周以上。而阿德福韋治療發(fā)生YMDD下游的N236T耐藥相關變異時，拉米夫定治療仍然有效。因此阿德福韋等新的核苷類似物的開發(fā)應用，是解決拉米夫定耐藥問題的有效手段。
    四、復發(fā)
    α干擾素治療結束時為完全應答或部分應答，停藥6～12個月內出現(xiàn)ALT升高，HBV DNA轉陽者，稱為復發(fā)。此時的處理策略為：由于α干擾素治療失敗并不影響核苷類藥物的病毒學應答效果，故可換用拉米夫定等治療；若病情較重，應給予休息、降酶、退黃等普通支持對癥治療，促進肝功能恢復。
    拉米夫定治療后出現(xiàn)復發(fā)亦屬常見，復發(fā)病情的輕重往往與治療初始時的肝損害程度相關，特別是原有肝硬化表現(xiàn)的患者復發(fā)病情多較重。拉米夫定治療有效的患者，復發(fā)后再治療仍然可能有效，但應注意加強治療過程中的耐藥突變的檢測。也可根據(jù)不同的病情改用阿德福韋或其他有效的抗病毒治療方法。
    五、定期隨訪的重要性
    定期隨訪可及時監(jiān)控患者對抗病毒治療的應答情況，了解是否出現(xiàn)病毒變異和耐藥，是否發(fā)生相關不良反應，在ALT攀升甚至出現(xiàn)黃疸時是否需要停藥等；便于醫(yī)師根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、肝功能狀態(tài)和病毒水平的變化等對治療方案作出必要的調整，最大限度的避免抗病毒治療的盲目性。
    由于當前的抗病毒藥物尚難以徹底根除體內的病毒，因此抗病毒治療的主要目的仍是抑制HBV復制，促進HBeAg血清學轉換，改善肝臟功能，緩解肝細胞的病理損害和肝纖維化的進展。這是一個長期的、需要科學對待的過程，患者應當密切配合醫(yī)師做好臨床隨訪，“長治以求久安”。
    六、避免抗病毒治療的誤區(qū)
    乙型肝炎患者對待抗病毒治療常存在如下誤區(qū)：輕信社會及網(wǎng)絡上流傳的所謂“HBsAg轉陰療法”；沒有適應證隨意用藥；盲目聯(lián)合用藥；盲目加大或減少劑量，或隨意停藥。其結果是既浪費財力，延誤合適的抗病毒治療時機，還可能對自身健康帶來不必要的損害。避免上述誤區(qū)最好的策略就是到正規(guī)醫(yī)院就診，在有經(jīng)驗的專家指導下接受抗病毒治療。

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