日本的乙型肝炎治療最新進(jìn)展

來源：中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2008/6/30 11:41:00

2008年5月31日,在北京舉行了由全國數(shù)十名乙肝治療領(lǐng)域?qū)＜覅⒓拥膰H視野與中國實(shí)踐學(xué)術(shù)研討會,會議由北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部莊輝院士主持。日本乙肝防治指南的主要作者,來自日本虎之門醫(yī)院的Hiromitsu Kumada教授同與會者分享了日本乙型肝炎治療最新進(jìn)展。Kumada教授的精彩演講帶動(dòng)了與會的國內(nèi)乙肝治療領(lǐng)域?qū)＜业臒崃矣懻摗umada教授在本次會議中特別結(jié)合指南介紹了目前慢性乙肝(CHB)治療在日本的最新進(jìn)展及治療策略。

    在日本,依據(jù)厚生省制訂的診療指南對乙型肝炎患者進(jìn)行治療。

    1971-2006年間共有4439例乙型肝炎病毒(HBV)感染者在虎之門醫(yī)院接受治療,其中男性患者3069例(69.1%),平均年齡37歲,平均隨訪時(shí)間5.2年。患者中CHB占82.8%,肝硬化占9%,肝癌占5.3%,可見HBV慢性感染占乙肝患者的絕大多數(shù)。

    目前日本CHB患者的治療策略

    對于HBV感染,抗病毒治療是主要方法。基本的抗病毒治療包括干擾素和核苷類似物。日本上市的核苷類似物有拉米夫定(LVD)、阿德福韋(ADV)及恩替卡韋(ETV)。此外還有免疫激活療法,包括類固醇激素撤除療法與干擾素短期間歇治療。

    日本厚生省乙型肝炎治療指南建議:

    ●35歲以下和35歲以上的乙型肝炎患者治療方法有所不同。

    ●35歲以下的乙型肝炎患者,HBeAg陽性且HBV DNA水平高于7 log10 copies/ml者,采用干擾素長期治療,所謂長期指3個(gè)月以上,最好是1年。效果不佳可換用ETV長期治療。而HBeAg陰性,HBV DNA水平高的患者可采用干擾素長期治療,但要密切關(guān)注ALT的變化,出現(xiàn)ALT異常時(shí)使用恩替卡韋治療。

    ●35歲以上的患者,HBeAg陰性者僅推薦恩替卡韋治療,而HBeAg陽性者建議使用恩替卡韋單藥或聯(lián)合干擾素長期治療。

    ●老年人必要時(shí)也可采用抗病毒治療。

    ●年輕人可使用干擾素長期治療或恩替卡韋治療,也可考慮干擾素加核苷類似物短期聯(lián)合治療。

    ●對拉米夫定耐藥的患者應(yīng)首選阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療。

    日本及虎之門醫(yī)院乙肝抗病毒治療現(xiàn)狀

    干擾素治療: 1986-2000年間對經(jīng)干擾素治療的314例乙肝患者進(jìn)行5年多的隨訪。僅有29%治療后達(dá)到ALT恢復(fù)正常6個(gè)月以上、HBeAg轉(zhuǎn)陰、HBV DNA持續(xù)保持在5 log10 copies/ml水平以下。換句話說,僅有1/3的患者干擾素治療有效。因此使用新核苷類似物治療乙型肝炎變得越來越重要。

     核苷類似物治療:拉米夫定較早在日本獲準(zhǔn)治療乙肝,目前為止虎之門醫(yī)院共有1073例患者接受拉米夫定治療,但其中1/3因耐藥變異而改用拉米夫定/阿德福韋酯聯(lián)合治療。另有227例患者因拉米夫定耐藥而改用恩替卡韋治療。日本指南建議拉米夫定治療時(shí)間短(3年)的患者應(yīng)盡早轉(zhuǎn)為恩替卡韋治療。

    1. 拉米夫定治療有效,但耐藥發(fā)生率極高

    日本使用拉米夫定治療CHB已有10多年的經(jīng)驗(yàn)。拉米夫定耐藥而導(dǎo)致肝炎復(fù)發(fā)的比例相當(dāng)高,虎之門醫(yī)院使用拉米夫定治療并長期隨訪的患者,第1年的拉米夫定耐藥發(fā)生率約為7%,第2年的累計(jì)耐藥率為42%,第3年為53%,第4、5年則更高。

    虎之門醫(yī)院也有部分HBeAg陽性患者治療前組織學(xué)類型為F2,服用拉米夫定長達(dá)10年后HBeAg轉(zhuǎn)陰,ALT維持正常,HBV DNA維持不可檢出,組織學(xué)類型也轉(zhuǎn)變?yōu)镕1/A0。因此拉米夫定治療有效持續(xù)3年以上,發(fā)生臨床耐藥的幾率一般很小。

    拉米夫定耐藥容易導(dǎo)致肝炎的急性或亞急性惡化。虎之門醫(yī)院855例拉米夫定治療患者中共有14例拉米夫定耐藥所致的重癥肝炎病例,患者的總膽紅素均在3 mg/ml以上,全部病例的基因型均為C型,HBV DNA水平保持在6 log10 copies/ml以上。這些患者肝炎復(fù)發(fā)前后各3個(gè)月ALT水平最高可達(dá)1600 IU/ml,總膽紅素水平最高達(dá)16 mg/ml。患者的組織學(xué)類型均為進(jìn)展型肝炎,基線生化和HBV DNA水平都比較高。

    從組織學(xué)上觀察病毒學(xué)突破導(dǎo)致的組織學(xué)惡化發(fā)現(xiàn),用藥前肝管增大,淋巴細(xì)胞浸潤,拉米夫定治療1年后,組織學(xué)基本上沒有任何變化,用藥3年后病毒學(xué)突破導(dǎo)致肝組織炎癥細(xì)胞顯著增加,7年后細(xì)胞變性,出現(xiàn)橋樣纖維化,組織學(xué)進(jìn)一步惡化。

    因此,拉米夫定耐藥是其治療CHB的一個(gè)極其令人困擾的問題。

    2. 恩替卡韋強(qiáng)效低耐藥,現(xiàn)為指南唯一推薦治療初治患者的核苷類似物

    恩替卡韋的短期療效顯著。虎之門醫(yī)院有227例恩替卡韋初治病例。治療時(shí)患者的HBV DNA中位值為6.8 log10 copies /ml, 經(jīng)4周治療后HBV DNA降至4.1 log10 copies /ml,8周后為3 log10 copies /ml,12周后為2.7 log10 copies /ml,治療6個(gè)月后HBV DNA中位值保持在2.6 log10 copies /ml以下。大多數(shù)患者治療后ALT明顯降至正常。

    日本研究和虎之門醫(yī)院經(jīng)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)恩替卡韋長期治療耐藥發(fā)生率極低。虎之門醫(yī)院共有227例患者使用恩替卡韋治療,其中因?yàn)榘l(fā)生藥物副作用改用拉米夫定的患者僅4例,僅1例因?yàn)榘l(fā)生耐藥而改用聯(lián)合治療,其余的病例均未出現(xiàn)恩替卡韋耐藥并使用恩替卡韋單藥繼續(xù)治療。

    在恩替卡韋-047試驗(yàn)中,恩替卡韋初始劑量0.01 mg/d組的33例患者中,3年2例發(fā)生耐藥,初始劑量0.1 mg/d組3年僅有1例發(fā)生耐藥,0.5 mg/d組的32例患者觀察3年無耐藥病例出現(xiàn)。病毒載量較低的恩替卡韋-053試驗(yàn)中,初始劑量0.1 mg/d和0.5 mg/d組各32例患者中各有1例出現(xiàn)耐藥,合計(jì)3年共發(fā)生5例耐藥,發(fā)生率為3.3%。

    使用恩替卡韋第1年和第2年的累計(jì)耐藥率均為0%, 第3年的累計(jì)耐藥率為3.3%(5例/167例)。一項(xiàng)關(guān)于日本核苷初治患者恩替卡韋治療3年的耐藥發(fā)生率研究發(fā)現(xiàn),使用恩替卡韋第1年和第2年的累計(jì)耐藥率均為0%,第3年的累計(jì)耐藥率為1.7%。這與虎之門醫(yī)院的研究結(jié)果一致。對恩替卡韋的耐藥抑制效果評估顯示,增大恩替卡韋劑量仍然能夠抑制V204、V204+G202及V204+I269+G202變異株。但對拉米夫定來說無論如何加大劑量,仍然不能抑制這些變異病毒。由此可見,長期使用恩替卡韋治療乙型肝炎的累計(jì)耐藥發(fā)生率很低。

    恩替卡韋治療不僅累計(jì)耐藥發(fā)生率很低,而且由耐藥所致的重癥肝炎比例少、程度輕。虎之門醫(yī)院恩替卡韋耐藥所致的重癥肝炎只有4例,其中僅有1例是初治患者。其肝炎重癥化率要明顯低于拉米夫定。恩替卡韋耐藥所致的重癥肝炎發(fā)病前后3個(gè)月ALT水平最高為300 IU/L,前后3個(gè)月的總膽紅素水平在2 mg/ml左右。因此,臨床上恩替卡韋不僅耐藥率很低,而且肝炎復(fù)發(fā)率低,是35歲以上患者核苷類似物治療的唯一推薦。

    3. 拉米夫定耐藥導(dǎo)致恩替卡韋療效下降

    雖然恩替卡韋的耐藥率較低,但是拉米夫定耐藥會導(dǎo)致恩替卡韋的療效下降、耐藥率增加。在臨床研究中,拉米夫定耐藥導(dǎo)致突破性肝炎的HBeAg陽性患者換用恩替卡韋后,3~4年內(nèi)很多都發(fā)生了恩替卡韋耐藥, 變異易發(fā)生在182位點(diǎn)。而HBeAg陰性的患者耐藥發(fā)生率較低。

    由于拉米夫定治療的高耐藥發(fā)生率,并易導(dǎo)致乙型肝炎的復(fù)發(fā),同時(shí)影響恩替卡韋治療療效,因此日本從現(xiàn)在到將來都不會把拉米夫定作為CHB治療的首選藥物。

    4. 阿德福韋酯僅用于拉米夫定耐藥患者的二線治療選擇

    日本的研究顯示,對于拉米夫定耐藥的患者,阿德福韋酯和拉米夫定聯(lián)合治療的HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率為84%。如果患者使用阿德福韋酯和拉米夫定聯(lián)合治療出現(xiàn)HBV DNA水平下降緩慢,有可能是出現(xiàn)了阿德福韋酯耐藥突變株。

    5. 對接受拉米夫定治療者換藥的建議與條件

    由于拉米夫定治療患者數(shù)目眾多,對于已經(jīng)使用拉米夫定治療的患者該怎么辦呢?

    2006年乙型肝炎指南為正在使用拉米夫定治療的患者提供了換藥建議:

    ●對于拉米夫定治療不足3年且HBV DNA<2.6 log10 copies/ml的患者,如果沒有變異跡象,可變更為恩替卡韋 0.5 mg/d治療。

    ●對于HBV DNA≥2.6 log10 copies /ml的患者,沒有肝炎突破及拉米夫定變異的患者可變更為恩替卡韋 0.5 mg/d治療。有突破性肝炎的患者采用阿德福韋酯聯(lián)合治療。

    ●對于拉米夫定治療3年以上且沒有肝炎突破及無變異跡象的患者可以繼續(xù)使用拉米夫定治療,有肝炎突破或重癥肝炎患者要采用阿德福韋酯聯(lián)合治療。

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