重慶醫(yī)科大學(xué) 任紅

   乙型肝炎是一個(gè)全球性的嚴(yán)重公共問(wèn)題，全球約有一半的人生活在乙型肝炎病毒（HBV）高流行區(qū)，20億人口有過(guò)HBV感染，3~4億人為HBV慢性感染者，其中25%~40%最終將死于肝硬化和肝癌。對(duì)慢性乙型肝炎的治療是全球肝病科研和臨床工作者面臨的極大挑戰(zhàn)。

    1．對(duì)乙型肝炎流行和發(fā)病的新認(rèn)識(shí)：隨著乙型肝炎疫苗的普及應(yīng)用，新生兒免疫接種，母嬰傳播導(dǎo)致的HBV感染比例明顯下降，HBV的感染及肝癌的發(fā)生率明顯下降，醫(yī)源性傳播、性接觸傳播及腸道外傳播乙型肝炎的問(wèn)題日趨突出。由于HBV的高變異性及抗病毒藥物的應(yīng)用，HBV的突變率較高，變異株增加，乙型肝炎e抗原（HBeAg）陰性的乙型肝炎發(fā)病率逐漸上升，將成為慢性乙型肝炎的主要挑戰(zhàn)。國(guó)內(nèi)資料顯示目前HBeAg陰性乙型肝炎比例為37%~54%；一項(xiàng)意大利的研究對(duì)HBeAg陰性乙型肝炎患者隨訪6年，1/3的患者發(fā)生肝硬化；另一項(xiàng)希臘的研究發(fā)現(xiàn)4年的HBeAg陰性乙型肝炎患者的死亡率和肝癌發(fā)生率為29%和14%；亞洲HBeAg陰性乙型肝炎自然史的資料還較少。

    通過(guò)對(duì)乙型肝炎自然史研究，HBV感染一般可分為4期：免疫耐受期、免疫清除期、免疫轉(zhuǎn)換期和免疫逃逸期；第1期常表現(xiàn)為正�；蜉p度慢性肝炎，雖然HBeAg陽(yáng)性，HBV DNA高水平，但丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）正常，抗病毒治療一般無(wú)效。第2期表現(xiàn)為中、重度慢性肝炎或肝硬化，HBeAg陽(yáng)性，HBV DNA水平較高，ALT升高，抗病毒治療有效，為治療的最佳時(shí)期，需及時(shí)進(jìn)行抗病毒治療。第1期和第2期HBV感染者通常稱為HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎。第3期表現(xiàn)為正常、輕度慢性肝炎或無(wú)活動(dòng)性肝硬化，HBeAg轉(zhuǎn)陰、HBV DNA低水平或無(wú)法測(cè)出，ALT正常，為抗病毒治療的終點(diǎn)，約80%的患者可穩(wěn)定在此種狀態(tài)。第4期表現(xiàn)為中、重度慢性肝炎或肝硬化，病程反復(fù)，抗一Hbe陽(yáng)性、HBV DNA高水平，ALT升高；HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者的年齡一般較乙型肝炎表面抗原非活動(dòng)性狀態(tài)者大，通常沒(méi)有急性乙型肝炎感染史，而有家族感染史，HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者通常沒(méi)有癥狀或癥狀較輕，但也可見(jiàn)急性發(fā)作，總體而言，HBeAg陰性慢性乙型肝炎和HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)沒(méi)有明顯區(qū)別，需要抗病毒治療，但療效不理想；自然史研究顯示，該類患者可30~40年無(wú)癥狀，但肝炎病情不減輕，生物化學(xué)及病毒學(xué)指標(biāo)反復(fù)，45歲左右可發(fā)生肝硬化，10年后約25%發(fā)生并發(fā)癥，應(yīng)高度重視。

    2．慢性乙型肝炎的治療難點(diǎn)及應(yīng)對(duì)策略：抗病毒治療的難點(diǎn)之一是病毒的原始復(fù)制模板cccDNA難以清除，而且HBV具有高復(fù)制率和高變異性，、比如前C區(qū)、BCP變異毒株及藥物壓力下產(chǎn)生的耐藥突變株的增加均使得HBV較難在短期內(nèi)清除；難點(diǎn)之二是宿主對(duì)HBV的免疫耐受，這類患者ALT正常、HbeAg高水平、HBV DNA>105拷貝/ml、肝臟輕度炎癥改變，抗病毒治療效果不佳，病毒長(zhǎng)期存體內(nèi)并復(fù)制；而且這類患者可能存在易感性相關(guān)基因和干擾素信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的缺陷和表達(dá)差異。故慢性乙型肝炎抗病毒治療策略應(yīng)重視針對(duì)消除cccDNA 的長(zhǎng)期抗病毒治療，減少外源性HBV感染及體內(nèi)HBV復(fù)制，以達(dá)耗竭cccDNA目的；而對(duì)于機(jī)體免疫耐受，目前尚無(wú)特異免疫治療方法，也只能采用長(zhǎng)期抗病毒為主的綜合療法。

    3．慢性乙型肝炎的治療目標(biāo)及終點(diǎn)：慢性乙型肝炎抗病毒治療的最終目標(biāo)是清除病毒，阻止肝臟炎癥和壞死進(jìn)展，使疾病痊愈，但目前的抗病毒治療方案尚難達(dá)到。據(jù)美國(guó)肝病年會(huì)及亞太地區(qū)肝病學(xué)會(huì)推薦，慢性乙型肝炎以清除或持久地抑制HBV復(fù)制為主要目標(biāo)，減緩和防止進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌。對(duì)于何時(shí)停止治療也是廣大肝病患者及醫(yī)師共同關(guān)注的焦點(diǎn)問(wèn)題，目前認(rèn)為，理想的抗病毒治療終點(diǎn)是乙型肝炎表面抗原消失或血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBV清除，但往往難以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)前的抗病毒藥物尤其是核苷類似物尚可靠治療終點(diǎn)。采用拉米夫定抗病毒治療通常以HBeAg陰轉(zhuǎn)為治療終點(diǎn)，但在HBeAg血清轉(zhuǎn)換后，持續(xù)應(yīng)答率38%~77%，差別很大；此時(shí)一般體內(nèi)病毒減少，肝臟病變改善，但停止抗病毒治療后仍可復(fù)發(fā)，3年累積復(fù)發(fā)率為36%~54%。故HBeAg陰轉(zhuǎn)只能作為初步治療終點(diǎn)，此后還應(yīng)繼續(xù)抗病毒治療半年到1年，并密切隨訪觀察患者血清HBV DNA水平的變化，如有回升，應(yīng)再次進(jìn)行有效的抗病毒治療，以獲得持續(xù)抑制病毒的效果。

    4．抗病毒治療藥物及長(zhǎng)期治療方案的選擇：目前美國(guó)食品及藥品管理局共批準(zhǔn)了5種藥物用于慢性乙型肝炎的治療，包括干擾素、拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和聚乙二醇干擾素。

    干擾素α療效確切，40%~60%的患者可獲近期療效，20%一400%可獲持續(xù)應(yīng)答，已廣泛應(yīng)用于臨床。拉米夫定于1999年在中國(guó)上市，口服吸收迅速，以拉米夫定三磷酸鹽為其活性形式，競(jìng)爭(zhēng)性抑制HBV  DNA聚合酶，但不抑制cccDNA。適用于HBeAg陽(yáng)性或陰性、HBV  DNA升高、ALT＞2倍正常值上限的肝功能代償期成年慢性乙型肝炎及肝移植前后，失代償期肝硬化慎用，不可隨意停藥，長(zhǎng)期應(yīng)用易發(fā)生YMDD變異及耐藥，一旦發(fā)生耐藥，應(yīng)及時(shí)換用其它核苷類似物。阿德福韋酯為2002年9月在美國(guó)批準(zhǔn)用于一線治療慢性乙型肝炎，2005年4月在中國(guó)批準(zhǔn)上市，是阿德福韋的口服前體藥物，以阿德福韋二磷酸鹽為活性形式，競(jìng)爭(zhēng)性抑制HBV  DNA聚合酶，不抑制cccDNA，不僅對(duì)野生型HBV有抗病毒活性，對(duì)拉米夫定抗藥性HBV也有抗病毒活性，與拉米夫定無(wú)交叉抗藥。適用于拉米夫定抗藥性慢性乙型肝炎(YMDD變異者)、肝硬化代償期和肝移植后。長(zhǎng)期療效較好，抗藥性發(fā)生率低，發(fā)生時(shí)間晚，對(duì)突變株HBV部分有效。恩替卡韋于2005年3月在美國(guó)批準(zhǔn)上市治療慢性乙型肝炎，我國(guó)目前已完成m期臨床研究。恩替卡韋三磷酸鹽是它的活性形式，競(jìng)爭(zhēng)性抑制HBV  DNA聚合酶，與dGTP競(jìng)爭(zhēng)和HBV  DNA聚合酶結(jié)合，插入正在延長(zhǎng)的DNA鏈中，使其合成終止，不抑制cccDNA，對(duì)拉米夫定耐藥者有部分療效，在拉米夫定耐藥者中有部分交叉耐藥。0.5mg／d治療48周發(fā)現(xiàn)，對(duì)HBeAg陽(yáng)性患者，72%有組織學(xué)改善，67%HBV DNA＜300拷貝／m1，68%ALT復(fù)常，21%HBeAg陰轉(zhuǎn)，對(duì)HBeAg陰性患者，70%有組織學(xué)改善，900%HBV  DNA＜300拷貝／ml，78%ALT復(fù)常。與拉米夫定有交叉耐藥，治療1年的耐藥性發(fā)生率約5.8%。聚乙二醇干擾素(PegIFN)是將聚乙二醇與干擾素共價(jià)結(jié)合匹配，其生物活性比傳統(tǒng)的IFN有明顯提高，同時(shí)延長(zhǎng)了注射間隔。有研究顯示PeglFN治療者的聯(lián)合應(yīng)答率(HBeAg消失、HBV DNA被抑制，ALT正常)為常規(guī)干擾素的2倍。

    還有一些核苷類似物，如特必夫定(L—胸腺嘧啶核苷)、恩曲他濱(硫代嘧啶核苷類藥物)、替洛福韋(tenofovir)、克拉夫定(clevudine)、雙脫氧鳥(niǎo)嘌呤類核苷酸(DXG)等，正在臨床開(kāi)發(fā)階段。反義RNA、小干擾RNA、乙型肝炎疫苗及各種抗病毒細(xì)胞因子正在研究中，可望成為克服免疫耐受的抗病毒策略。

    對(duì)慢性乙型肝炎長(zhǎng)期抗病毒治療過(guò)程中，應(yīng)定期觀察血清學(xué)應(yīng)答、生物化學(xué)應(yīng)答及組織學(xué)應(yīng)答情況，尤其要重視血清HBV DNA水平(保持有＜103拷貝／m1)的動(dòng)態(tài)變化。如在治療和隨訪過(guò)程中發(fā)現(xiàn)HBV 　DNA逐漸回升，或檢測(cè)到耐藥變異株，應(yīng)改換或重新選擇有效抗病毒藥物。

    各種抗病毒藥物中，單獨(dú)治療慢性乙型肝炎的藥物療效都十分有限，今后聯(lián)合治療可能會(huì)是一種趨勢(shì)，可以選擇的組合有如下幾種：干擾素α和核苷類似物聯(lián)合應(yīng)用，各種核苷類似藥聯(lián)合應(yīng)用，干擾素α或核苷類似物和免疫增強(qiáng)劑聯(lián)合應(yīng)用，國(guó)產(chǎn)抗病毒藥和以上聯(lián)合應(yīng)用等。至于聯(lián)合治療和序貫治療療效如何，尚待進(jìn)一步研究。