胸腺五肽(TP-5)是胸腺生成素Ⅱ第32~36位的氨基酸殘基片段，但保留了胸腺生成素生物學(xué)活性，具有和胸腺提取物胸腺素和胸腺肽相同的生理功能和藥效[1.2]。實(shí)驗(yàn)證明TP-5具有使血液中超氧化物岐化酶(SOD)含量升高，超氧負(fù)離子自由基含量顯著下降的功能；本品還具有誘導(dǎo)T細(xì)胞分化作用，并與T細(xì)胞特異受體結(jié)合，使細(xì)胞內(nèi)cAMP水平上升，從而誘導(dǎo)一系列胞內(nèi)反應(yīng)，達(dá)到調(diào)節(jié)免疫功能的作用[3.4]。TP-5于1985年在意大利上市，國內(nèi)于1992年首次合成本品[5.6]。由于本品的制備采用了國際上先進(jìn)的多肽固相合成工藝，故具有純度高、不含有大分子蛋白質(zhì)及有效成份超過市售的胸腺素等優(yōu)點(diǎn)。經(jīng)衛(wèi)生部批準(zhǔn)按四類新藥進(jìn)行臨床研究，我院負(fù)責(zé)組織于1995年在本院、30l醫(yī)院腫瘤科及北京腫瘤醫(yī)院內(nèi)三科的化療腫瘤患者中進(jìn)行了隨機(jī)雙盲對照的臨床研究，結(jié)果報(bào)告如下。
資料與方法
1  病例選擇
   經(jīng)病理學(xué)檢查確診為惡性腫瘤的住院患者，年齡在72歲以下，男女兼收；以往的抗腫瘤治療作用已消失(停止治療后1個月以上)，臨床研究前1個月及臨床研究期間未用過免疫調(diào)節(jié)藥；心、肝、腎功能正常，KPS>70分，預(yù)計(jì)生存期在3個月以內(nèi)；無藥物過敏史，患者同意參加臨床研究，并能合作進(jìn)行必要的檢查者。
   將入選60例分為A(TP-5)及B(安慰劑)組，按隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行臨床研究，A組的肺癌、淋巴瘤、乳腺癌及消化系統(tǒng)腫瘤的例數(shù)分別為14，8，2及6例，B組相應(yīng)病種例數(shù)為13，8，2及7例。各病種均采用統(tǒng)一制定的化療方案進(jìn)行治療，其中肺癌患者采用卡鉑+VPl6方案，淋巴瘤采用ADM+CTX+VCR+PRED方案，乳腺癌選用紫杉醇治療，消化系統(tǒng)腫瘤采用5FU+MMC+ADM方案。A組中男性18例，女性12例；平均年齡為(52.4±13.9)歲；身高為(166.6±7.2)cm；體重(62.2±9.6)kg；體表面積(1.66±0.14)m2。B組男性19例，女性11例；年齡(45.4±19.4)歲；身高(165.2±10.0)cm；體重(61.5±12.1)kg，體表面積(1.64±0.20)m2。上述資料表明兩組具有良好的可比性。
2  藥物及給藥方案
   TP-5(批號：931206)及安慰劑(批號：940316，為甘露醇輔料，不含活性物質(zhì))由海口中和藥業(yè)總公司提供，二者均為安瓿制劑，TP-5針劑含量為1mg／安瓿。TP-5或安慰劑均在化療前開始應(yīng)用，l mg，im，qd，連續(xù)治療30d為一療程。
3  觀察方法及指標(biāo)
入選病例按病種條件相似的配對后，按隨機(jī)號碼表隨機(jī)分配至A和B組，采用多盲法(含免疫指標(biāo)及實(shí)驗(yàn)室檢查人員)進(jìn)行下述各項(xiàng)觀察：①臨床癥狀與體征及生活質(zhì)量評分(KPS評分)；②血常規(guī) (含血色素、白細(xì)胞總數(shù)、血小板計(jì)數(shù))，每周檢查1次；③淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)(LTT，3H-胸腺嘧啶核苷摻入法)、自然殺傷細(xì)胞活性(NK，51Cr標(biāo)記法)及T細(xì)胞亞群檢測(單克隆抗體法)，各項(xiàng)指標(biāo)均隔周檢查1次；④肝、腎功能。
4  療效及不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)
    腫瘤療效的評定、不良反應(yīng)的評價均參照衛(wèi)生部臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則進(jìn)行。
5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理
以SAS軟件計(jì)算均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差( ±s)，采用t檢驗(yàn)及x2檢驗(yàn)。
結(jié)    果
1  對生活質(zhì)量的影響
    A組患者療后平均KPS分值明顯增加，與療前比較P<0.05，而B組則增長較低(與療前比較P>0.05)，見表1。
    表1  各組用藥后KPS分值的變化
   
組別 藥前 藥后 P值
A 80.8±10.7 83.3±10.4 <0.05
B 81.6±9.8 83.8±9.8 >0.05
2  對周圍血象的影響
    各組試驗(yàn)前后的白細(xì)胞(WBC)總數(shù)、血小板(Plt)計(jì)數(shù)及血紅蛋白(Hb)變化見表2。
表2  治療前后周圍血象的變化
 A組 B組
 療前值 療后/療前×100%(%) 療前值 療后/療前×100%(%)
WBC(×109/L) 6.6±2.5 89.9±53.0 7.0±3.3 80.4±35.2
Plt(×109/L) 191.6±60.6 98.5±29.2 217.3±59.5 88.8±32.0
Hb(×g/L) 121.1±16.0 90.1±12.4 118.8±21.1 93.9±10.6
    以試驗(yàn)前值為100％計(jì)算，B組在化療后WBC平均降低20％，Plt平均降低11％；而A組療后WBC為試驗(yàn)前的89.9％，Plt為98.5％，WBC及Plt的降低與安慰劑組比較均有所改善，但經(jīng)t檢驗(yàn)差異不顯著。兩組Hb均無明顯變化。
3  對LTT的影響
   試驗(yàn)結(jié)果表明A，B兩組藥前的LTT值分別為(7 810±3 607)cpm及(9 890±5 006)cpm，兩組藥前值比較P>0.05。化療結(jié)束后，B組的LTT降低為藥前值的(93.8+35.8)％，與藥前比較P<0.05；A組于化療結(jié)束后LTT較藥前升高，相當(dāng)于藥前的(113.8±37.0)％，A，B兩組比較P<0.01，有極顯著差異，提示，TP-5可顯著增強(qiáng)淋巴細(xì)胞的功能。比較兩組化療后LTT下降的例數(shù)，B組化療后有10例LTT下降>20％，平均下降(57.1±21.4)％，其中6例降低>31％，平均為(46.5±22. 0)％；A組僅3例降低>20％，平均(27.8±2.9)％，且無一例LTT降低>31％。經(jīng)x2檢驗(yàn)，兩組LTT降低例數(shù)有極顯著差異(P<0.01)。
4  對NK細(xì)胞活性的影響
   B組化療結(jié)束時有5例NK值下降，占全組的16.7％，平均降低(4.4±3.7)％；A組化療結(jié)束時NK值無一例降低，化療前NK平均值為(22.1±7.9)％，化療結(jié)束時升高為(26.8±7.7)％，與化療前比較P<0.01，有顯著升高。對照組化療前NK平均值為(19.8±7.4)％，化療結(jié)束時為(22.6±6.3)％(與化療前比較P>0．05)。
   上述結(jié)果表明TP-5可增強(qiáng)NK細(xì)胞活性，防止化療引起的NK細(xì)胞活性降低。
5  對T細(xì)胞亞群的影響
   B組化療后CD4+細(xì)胞明顯下降，由化療前的平均值42.6％下降為35.0％，與化療前比較P<0.01，有極顯著差異。CD3+及CD8+也有下降趨勢，但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著水平。 A組CD3+，CD4+與CD8+細(xì)胞平均值化療后無明顯變化(P>0.05)。CD4／CD8比值B組藥后似有輕度下降趨勢(P>0.05)，而A組變化不明顯。CD4+及CD8+細(xì)胞表明T細(xì)胞進(jìn)入成熟階段，CD4+代表誘導(dǎo)-輔助性T細(xì)胞，在宿主免疫應(yīng)答中具有重要作用，而化療后CD4+細(xì)胞明顯降低，上述結(jié)果證明TP-5可以防止化療引起的CD4+降低，起到了增強(qiáng)免疫功能的作用，詳見表3。
    表3  化療后T細(xì)胞亞群百分比的變化
組別 CD3+(%) CD4+(%) CD8+(%) CD4／CD8
A 化療前 62.2±8.7 41.1±7.5 31.3±5.5 1.31±0.25
 化療后 60.8+8.5 41.8+7.8 32.3±6.1 1.29±0.27
B 化療前 62.2±8.3 42.6±7.7 33.3±6.2 1.28±0.30
 化療后 59.4±9.6 35.0±5.7a 32.6±4.1 1.07±0.28
a：A，B兩組化療后比較P<0.05
6 對腫瘤療效的評價
  經(jīng)化療后A組30例中的PR，CR及PR+CR的病例數(shù)分別為11，4及15例，總有效率為50.0％；B組分別為10，3及13例，總有效率為43.3％。A組有效率略高，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示TP-5對腫瘤近期療效可能有益。
7不良反應(yīng)
  A組用TP-5 1 mg／d，im，連續(xù)30d，均未發(fā)現(xiàn)有不良反應(yīng)。
討    論
    我們的臨床驗(yàn)證結(jié)果表明，LTT，NK及CD4+這3項(xiàng)指標(biāo)綜合評價均表明TP-5可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，明顯改善化療引致的免疫功能下降，可以作為一種腫瘤輔助治療藥物應(yīng)用，達(dá)到增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的作用。
    按照WHO的標(biāo)準(zhǔn)，一個成功的化合物作為免疫增強(qiáng)劑，應(yīng)具備下述特點(diǎn)：①化學(xué)成份明確；②易于降解；③刺激作用適中；④無致癌及致突變作用；⑤無毒性、不良反應(yīng)及后繼作用。綜上所述TP-5基本符合標(biāo)準(zhǔn)，是一個較為理想的免疫增強(qiáng)劑，值得臨床推廣應(yīng)用。

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