此部分內(nèi)容目的是提供對(duì)Sorafenib臨床藥理研究方案的總結(jié)。此節(jié)中提到的研究包括為確定用藥劑量而進(jìn)行的劑量遞增型研究，生物藥劑學(xué)研究，代謝途徑的研究，對(duì)特殊人群的研究以及為評(píng)價(jià)Sorafenib與其他已上市的抗癌藥物聯(lián)用時(shí)的藥效學(xué)及安全性研究，以上研究結(jié)果已于2004年12月31日?qǐng)?bào)道。此節(jié)還增加了在日本進(jìn)行的劑量遞增型研究11497所得到的藥代動(dòng)力學(xué)資料（于2005年4月22日?qǐng)?bào)道）。

在癌癥患者中進(jìn)行的I期研究目的是尋找適合的給藥方案，以達(dá)到最長(zhǎng)的給藥間隔而不影響藥物濃度，因此對(duì)多種給藥方案進(jìn)行了觀察。從這些I期研究中得出的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)以及藥物抗癌效果的資料促使在后來(lái)開(kāi)展的臨床II期研究中采用400mg每日兩次的連續(xù)給藥方案。

Sorafenib的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示暴露量在患者間存在較高差異，變異系數(shù)百分比（%CV）范圍從36%到91%。與單劑量相比，口服400mg每日兩次的穩(wěn)態(tài)C_max和 AUC_(0-12)均值分別增加了4倍和4.7倍。與單劑量相比，口服400mg每日兩次的穩(wěn)態(tài)C_max和 AUC_(0-12)均值分別增加了4倍和4.7倍。進(jìn)食高脂肪飲食后Sorafenib的吸收降低了約29%。因此，在服用Sorafenib時(shí)，應(yīng)進(jìn)食中等脂肪飲食或者禁食。Sorafenib與阿霉素聯(lián)合用藥，阿霉素在HCC患者的AUC均值增加了21%。尚不清楚這種相互作用是否具有臨床相關(guān)性。

Sorafenib與依立替康聯(lián)合用藥，依立替康的活性代謝產(chǎn)物SN-38的暴露量顯著增加（67%到120%），SN-38經(jīng)由UGT1A1進(jìn)行代謝。這種相互作用的臨床相關(guān)性未明。

 

Sorafenib的藥代動(dòng)力學(xué)研究采用的方案包括健康研究者單次給藥和癌癥患者每日兩次給藥。在健康志愿者與中等量脂肪餐一起單次服用400mg后，Sorafenib吸收較快，中位達(dá)峰濃度時(shí)間t_max約4-8小時(shí)，平均最大濃度C_max范圍1.67-2.13mg/L。血漿濃度-時(shí)間資料顯示出1-2個(gè)t_max后的再吸收峰，意味著其肝內(nèi)再循環(huán)。穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)對(duì)癌癥患者服用Sorafenib片劑400mg每日兩次后進(jìn)行多點(diǎn)分析（研究100342、100277和10164的血漿藥代動(dòng)力學(xué)樣本在第一療程最后一次給藥后收集）。Sorafenib的中位吸收時(shí)間t_max,ss為3小時(shí)（范圍0.0-24小時(shí)），t_max后再吸收峰出現(xiàn)于給藥后8-12小時(shí)或/和24小時(shí)。歐洲和北美進(jìn)行的I期研究中患者平均穩(wěn)態(tài)下C_max,ss、AUC_(0-12),SS值分別為7.7mg/L和64.3mg*hr/L。（見(jiàn)表5-7）

表 5-7：在試驗(yàn)10164、100277、100283和100342中，癌癥患者口服給藥，每日兩次，每次服用400mg Sorafenib后，血漿中Sorafenib及其代謝產(chǎn)物的穩(wěn)態(tài)C_max和 AUC_(0-12)參數(shù)（幾何平均值，%CV）
 

 

a   給藥至少7天后的穩(wěn)態(tài)數(shù)據(jù)

b   給藥至少21天后的穩(wěn)態(tài)數(shù)據(jù)

c   tmax的平均值及范圍

t1/2  半衰期，與血藥濃度－時(shí)間曲線的末端斜率有關(guān)

Sorafenib的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示暴露量在患者間存在較高差異，變異系數(shù)百分比（%CV）范圍從36%到91%。

I期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了多劑量給藥后Sorafenib在血液中的蓄積。雖然患者間存在相當(dāng)大的差異，但是與預(yù)計(jì)的單一Sorafenib的終末端消除半衰期均值約為25到48小時(shí)的結(jié)果相符。比較試驗(yàn)10164中患者7天和21天的暴露量數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)給藥7天之后Sorafenib的暴露量不再增加，因此Sorafenib的暴露量在給藥后7天之內(nèi)就達(dá)到了穩(wěn)態(tài)。與單劑量相比，口服400mg每日兩次的穩(wěn)態(tài)C_max和 AUC_(0-12)均值分別增加了4倍和4.7倍。

通過(guò)與含有PEG和吐溫-80的溶液劑對(duì)比，評(píng)價(jià)50mg Sorafenib片劑的相對(duì)生物利用度。與溶液劑相比，與單劑量相比，口服400mg每日兩次的穩(wěn)態(tài)C_max和 AUC_(0-12)均值分別增加了4倍和4.7倍。

為了研究膳食的影響，分別評(píng)價(jià)了健康志愿者服用單劑量Sorafenib，同時(shí)進(jìn)食高脂肪飲食、中等脂肪飲食或禁食狀態(tài)下的藥代動(dòng)力學(xué)。進(jìn)食中等脂肪飲食后Sorafenib片劑的生物利用度與禁食情況相似。與禁食相比，進(jìn)食高脂肪飲食后Sorafenib的吸收降低了約29%。因此，在服用Sorafenib時(shí)，應(yīng)進(jìn)食中等脂肪飲食或者禁食。

分別評(píng)價(jià)了Sorafenib以兩種方式給藥的藥代動(dòng)力學(xué)：?jiǎn)蝿┝?00mg（QD）和100mg每日兩次（bid）。在服用100mg bid的患者，24小時(shí)內(nèi)AUC值比200mg QD患者高兩倍。每日兩次給藥后生物利用度增加，可能歸因于Sorafenib在水中的低溶解度，導(dǎo)致胃腸道下游部分的吸收減少。因?yàn)樵诿咳找淮吻闆r下，隨著給藥劑量的增加，生物利用度達(dá)到明顯的穩(wěn)態(tài)水平，所以我們選用每日兩次的給藥方式以達(dá)到最佳吸收或提高吸收程度。

在低于400mg bid劑量，AUC隨劑量提高而上升，通常與劑量有關(guān)且與劑量成正比例關(guān)系。但是在600mg bid劑量AUC_(0-12),ss均值與400mg bid相比并未成比例增加，在800mg bid劑量AUC_(0-12),ss均值與600mg bid相比也未成比例增加。

 

99.5%的Sorafenib與血漿蛋白結(jié)合，結(jié)合程度與濃度呈線性相關(guān)。Sorafenib在紅血球和血漿中的分布大致相等，血漿與血液之比為1.33。

 

為研究Sorafenib的排泄和代謝途徑（試驗(yàn)11195），在四位健康志愿者進(jìn)行了體內(nèi)質(zhì)量平衡試驗(yàn)。口服單劑量[¹⁴C] Sorafenib后，放射活性檢測(cè)發(fā)現(xiàn)Sorafenib主要經(jīng)糞便排泄，約占放射活性總量的77%，尿液中占19%。原藥是糞便提取物中的主要成分（給藥劑量的50.7%），其次是M-6，羧酸化衍生物，占給藥劑量的19%。經(jīng)尿液排泄的19%中，主要成分（14.8%）是Sorafenib葡糖苷酸（M-7），和2.7%的M-2葡糖苷酸—M-8，尿液中未見(jiàn)Sorafenib原藥。血漿放射活性總量中，73%以Sorafenib形式進(jìn)入血液循環(huán)，17%為代謝產(chǎn)物M－2，二者藥理學(xué)活性相似。血漿中其他放射活性代謝產(chǎn)物均低于1%。

 

I 期和II期臨床試驗(yàn)研究了Sorafenib的代謝產(chǎn)物M-2、M-4和M-5在癌癥患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)（圖5－1）。這些數(shù)據(jù)表明在400mg bid劑量，多劑量給藥后M-2的暴露量約占總暴露量（原藥和代謝產(chǎn)物總和）的16%。代謝產(chǎn)物M-2和M-4在給藥后7天達(dá)到穩(wěn)態(tài)。穩(wěn)態(tài)時(shí)代謝產(chǎn)物M-4占總暴露量的8%，M-5占6%。比較代謝產(chǎn)物M-5在給藥后第1天和第21天的AUC和C_max值，發(fā)現(xiàn)第21天M-5暴露量的增加高于Sorafenib和M-2（圖5－1）。

 

已完成Sorafenib在大鼠⁽⁷³⁾，犬⁽⁷⁴⁾和人⁽⁶³⁾體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化試驗(yàn)，結(jié)果如表4－5所示。到目前為止，口服單劑量藥物后，原藥是大鼠，犬和人血漿中的主要組分（在放射活性AUC總量中占71%－73%）。與人相比，大鼠和犬血漿中M－3（BAY 72-1973）居優(yōu)勢(shì)地位，分別占放射活性AUC總量的12.1%和15.6%。在人血漿中M－2（BAY 67-3472, N-氧化產(chǎn)物）是主要的代謝產(chǎn)物（AUC總量的16.7%），但僅在大鼠血漿中檢測(cè)到少量M－2（0.9%），在犬血漿中則未檢出。

a 以[¹⁴C]Sorafenib的自由堿基計(jì)

AUC 血藥濃度時(shí)間曲線下面積

在人體，Sorafenib的血藥濃度時(shí)間曲線出現(xiàn)幾個(gè)次級(jí)峰，表明存在肝腸循環(huán)，肝腸循環(huán)的出現(xiàn)歸因于下述兩種過(guò)程：

·      藥物的葡糖苷酸化產(chǎn)物M－7經(jīng)膽管分泌到腸，葡糖苷酸產(chǎn)物分解，隨后Sorafenib在腸內(nèi)再吸收。

·      藥物的氧化產(chǎn)物M－2經(jīng)膽管分泌到腸，經(jīng)結(jié)腸菌還原為Sorafenib，隨后Sorafenib在腸內(nèi)再吸收。

僅在人體觀察到兩種重要的生物轉(zhuǎn)化途徑，在大鼠和犬則未發(fā)現(xiàn)肝腸循環(huán)。大鼠和犬口服[¹⁴C]標(biāo)記的Sorafenib甲苯磺酸鹽后，放射活性幾乎全部經(jīng)糞便排泄。在人體約75%的給藥劑量經(jīng)糞便排泄。原藥是人（給藥劑量的50.7%）和大鼠(32.3%)糞便提取物中的主要組分，但在犬僅占給藥劑量的3.5%。在人，大鼠和犬的糞便提取物中，羧酸化產(chǎn)物M－6分別占放射活性總量的19.1%，30.0%和62.6%。羥甲基化產(chǎn)物M－3(BAY 72-1973)幾乎是動(dòng)物體內(nèi)獨(dú)有的代謝產(chǎn)物，在大鼠和犬的糞便中分別為23.0%和15.0%。

在人體，經(jīng)腎臟的排泄比大鼠或犬更為明顯。在人的尿液（劑量的19%）中檢測(cè)到兩種代謝產(chǎn)物：M－7，Sorafenib的葡糖苷酸化產(chǎn)物（劑量的14.8%）；M－8，M－2的葡糖苷酸化產(chǎn)物（劑量的2.7%）。尿中未發(fā)現(xiàn)原藥成分。比較Sorafenib在人體和動(dòng)物的生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)，兩條代謝途徑在體外和體內(nèi)存在顯著差異。在人體，吡啶的N－氧化反應(yīng)(M-2, BAY 67-3472)比甲基羥基化反應(yīng)(M-3, BAY 72-1973)更為顯著。Sorafenib的葡糖苷酸化僅在人體內(nèi)具有重要意義。

綜上所述，在人體Sorafenib經(jīng)兩條途徑進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，由CYP3A4催化的M－2的生成以及經(jīng)由葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶UGT1A9催化的葡糖苷酸化產(chǎn)物M－7的生成。此外，在人腎臟也能生成葡糖苷酸化產(chǎn)物M－7。由于存在兩條生物轉(zhuǎn)化途徑，一般認(rèn)為Sorafenib與CYP3A4抑制劑不太可能發(fā)生藥物間相互作用。在臨床試驗(yàn)中，CYP3A4的強(qiáng)效抑制劑酮康唑與BAY54－9085聯(lián)合用藥，對(duì)Sorafenib的血藥濃度并未產(chǎn)生任何顯著影響，最可能的原因是葡糖苷酸化代謝途徑發(fā)揮了作用⁽⁷⁵⁾。

上述結(jié)果與代謝產(chǎn)物M-5的半衰期較長(zhǎng)一致。日本癌癥患者在第14天和第28天的數(shù)據(jù)表明，給藥14天后代謝產(chǎn)物M-5達(dá)到穩(wěn)態(tài)。假設(shè)Sorafenib及其三種代謝產(chǎn)物（M-2、M-4、M-5）有相似的體外藥理學(xué)活性，而且各占人血漿中所有藥物有關(guān)物質(zhì)AUC總量的30%左右，那么在人體血液循環(huán)中Sorafenib沒(méi)有主要的活性代謝產(chǎn)物。

 

在I 期單一制劑試驗(yàn)中，分析了血樣中的Sorafenib及其代謝產(chǎn)物M-2、M-4和M-5。隨著劑量的提高，患者間個(gè)體差異相當(dāng)大，但是Sorafenib在所分析的四種物質(zhì)（Sorafenib，M-2，M-4和M-5）總量中所占的比例未見(jiàn)明顯變化，表明在100mg bid至800mg bid劑量范圍內(nèi)，Sorafenib的代謝具有劑量依賴性。

在幾個(gè)臨床試驗(yàn)中研究了Sorafenib的藥代動(dòng)力學(xué)對(duì)時(shí)間的依賴性，尤其是試驗(yàn)10164，評(píng)價(jià)了給藥后第1、7、21天的全部血藥濃度-時(shí)間曲線。這些評(píng)價(jià)試驗(yàn)的目的是考察連續(xù)給藥時(shí)間對(duì)Sorafenib及其代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)的影響。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)多劑量給藥連續(xù)7天后Sorafenib的 C_max和AUC值都不再繼續(xù)增加。試驗(yàn)10164中，比較給藥后第7天與第21天的暴露量，發(fā)現(xiàn)多劑量給藥后Sorafenib、M-2、M-4的AUC值都不再增加。

代謝產(chǎn)物M-5的形成較慢，因此不可能從第1天起連續(xù)檢測(cè)M-5的濃度。從給藥后第1天到第7天M-5的暴露量增加，給藥后7天到21天繼續(xù)增加，但是給藥后21天到28天的暴露量相近，說(shuō)明M-5的暴露量在多劑量給藥后21天內(nèi)達(dá)穩(wěn)態(tài)水平。在日本進(jìn)行的試驗(yàn)10658中，評(píng)價(jià)了給藥后第1、14和28天的藥代動(dòng)力學(xué)，發(fā)現(xiàn)每日給藥兩次后第14和28天M-5的C_max和 AUC_(0-12)值相近。試驗(yàn)10658和試驗(yàn)10164的數(shù)據(jù)表明，給藥后第7至10天M-5的暴露量達(dá)到穩(wěn)態(tài)。代謝產(chǎn)物M-5的形成較慢與其半衰期較長(zhǎng)的事實(shí)相符。

總之，試驗(yàn)10164、100277、100283、100342和10658的數(shù)據(jù)表明，Sorafenib、M-2、M-4和M-5在給藥后14天內(nèi)均達(dá)到藥代動(dòng)力學(xué)穩(wěn)態(tài)水平。

 

評(píng)價(jià)了Sorafenib的藥代動(dòng)力學(xué)與內(nèi)在因素的關(guān)系，內(nèi)在因素包括年齡、性別、體重、血清肌酐（以肌酐清除率計(jì)）、肝功能（Child－Pugh A級(jí)和Child－Pugh B級(jí)）以及血清膽紅素等，這一回顧性評(píng)價(jià)使用了I 期和II 期臨床試驗(yàn)中Sorafenib治療組患者的數(shù)據(jù)，這些試驗(yàn)得到了患者完整的血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)。Sorafenib的藥代動(dòng)力學(xué)與年齡、性別、體重、血清肌酐和血清膽紅素沒(méi)有明顯的關(guān)系。在Child－Pugh A級(jí)和B級(jí)患者，Sorafenib的系統(tǒng)暴露量和安全性數(shù)據(jù)相似。比較Sorafenib在日本和高加索患者的藥代動(dòng)力學(xué)，發(fā)現(xiàn)Sorafenib在不同患者的暴露量數(shù)據(jù)在一定程度上重疊。

綜上，根據(jù)已得到的400mg bid數(shù)據(jù)，無(wú)需根據(jù)年齡、性別、體重（范圍：51至116公斤）調(diào)整給藥劑量。

 

Sorafenib是細(xì)胞抑制性抗癌藥物。由于癌癥患者通常需同時(shí)使用多種藥物進(jìn)行治療，所以很有必要研究臨床上Sorafenib與其他藥物的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。通過(guò)體外代謝/抑制/誘導(dǎo)及P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)和抑制數(shù)據(jù)來(lái)表征藥物間潛在的相互作用特性。另外，臨床上評(píng)價(jià)了某些藥物間的相互作用。抗癌藥物經(jīng)常和其他抗癌藥聯(lián)合使用，所以試驗(yàn)評(píng)價(jià)了Sorafenib與其他抗癌藥物的聯(lián)合用藥，本文提供了已完成的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

大量的體外和體內(nèi)試驗(yàn)評(píng)價(jià)了Sorafenib的代謝特點(diǎn)。Sorafenib的體外代謝試驗(yàn)確定了I 期和II 期試驗(yàn)中的代謝途徑，體內(nèi)試驗(yàn)研究了Sorafenib對(duì)9種人CYP異構(gòu)體和5種人UDP-葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的抑制作用。在人體肝細(xì)胞體外試驗(yàn)中研究了Sorafenib的酶誘導(dǎo)作用。作為體內(nèi)評(píng)價(jià)的一部分，在臨床質(zhì)量平衡試驗(yàn)和癌癥患者I 期試驗(yàn)中也研究了Sorafenib的代謝。癌癥患者臨床試驗(yàn)中考察了Sorafenib對(duì)CYP異構(gòu)體選擇性底物的影響。本部分簡(jiǎn)要總結(jié)了上述體外和體內(nèi)代謝試驗(yàn)的結(jié)果。

體外人肝臟微粒體數(shù)據(jù)顯示， Sorafenib氧化代謝途徑I主要由CYP3A4催化，而代謝途徑II（與葡糖苷酸結(jié)合）主要由UGT1A9催化。代謝產(chǎn)物M-1到M-5是氧化代謝產(chǎn)物，M-6羧酸化代謝產(chǎn)物，M-7和M-8分別是Sorafenib和M-2的葡糖苷酸化產(chǎn)物。

體外試驗(yàn)評(píng)價(jià)了Sorafenib甲苯磺酸鹽對(duì)9種人CYP異構(gòu)體的抑制作用。未見(jiàn)Sorafenib對(duì)CYP1A2、CYP2A6和CYP2E1活性產(chǎn)生抑制作用；Sorafenib對(duì)CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4具有中度抑制作用，Ki值分別為17 M、22 M和29  M；CYP2B6、CYP2C8和CYP2C9的活性受到Sorafenib強(qiáng)有力的抑制，Ki值分別為6 M、1～2 M和7～8 M。Sorafenib對(duì)代謝途徑II－結(jié)合反應(yīng)催化酶UGT1A1和UGT1A9也具有抑制作用，Ki值為1～2 M。在400mg bid劑量，Sorafenib的穩(wěn)態(tài)血藥濃度C_max均值為16.6 M（7.7 mg/L）。由于Sorafenib的C_max值高于文獻(xiàn)報(bào)道的多數(shù)Ki值，因此Sorafenib可能對(duì)這些CYPs底物的體內(nèi)代謝具有潛在抑制作用。

臨床試驗(yàn)繼續(xù)評(píng)價(jià)了受到Sorafenib抑制的CYP通道在臨床的相關(guān)性。因?yàn)镾orafenib通過(guò)兩條平行的途徑進(jìn)行代謝，所以Sorafenib與單一途徑抑制藥物聯(lián)合用藥時(shí)，暴露量顯著增加的可能性較小。酮康唑臨床抑制試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了這一假設(shè)，試驗(yàn)未見(jiàn)明顯的相互作用。同樣，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)CYP1A2和CYP3A4的誘導(dǎo)作用，說(shuō)明臨床上發(fā)生酶誘導(dǎo)的可能性很小，與試驗(yàn)10926的結(jié)果一致。

Caco-2細(xì)胞的通透性評(píng)價(jià)表明Sorafenib是高滲化合物。Caco-2細(xì)胞表達(dá)P-gp，Sorafenib從Caco-2細(xì)胞底側(cè)頂部，再?gòu)捻敳康讉?cè)轉(zhuǎn)運(yùn)的滲出比為2.9到4.7。假設(shè)Sorafenib有高滲透性，預(yù)計(jì)少量滲出不會(huì)影響它在人體的整體吸收。

體外試驗(yàn)顯示Sorafenib甲苯磺酸鹽對(duì)人體P-gp滲出泵具有相當(dāng)大的抑制作用。抑制探針化合物洛哌丁胺和雙嘧達(dá)莫滲出的IC₅₀值分別為0.84µM和1.24µM。在臨床試驗(yàn)中，在400 mg bid劑量，Sorafenib的血藥濃度高出上述IC₅₀值幾倍之多，所以Sorafenib可能對(duì)經(jīng)P-gp途徑轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物具有潛在抑制作用。雙嘧達(dá)莫與Sorafenib⁽¹⁰²⁾一樣對(duì)P-gp具有抑制作用。服用雙嘧達(dá)莫不會(huì)引起地高辛暴露量顯著增加，因此Sorafenib與P-gp底物聯(lián)合用藥時(shí)，臨床上可能不會(huì)發(fā)生明顯的相互作用。與此結(jié)論相一致的是有報(bào)告指出，P-gp對(duì)與藥物吸收有關(guān)的相互作用來(lái)說(shuō)可能不太重要。^（103）

體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Sorafenib的氧化代謝途徑I主要經(jīng)由CYP3A4催化。由于很多非生命物質(zhì)通過(guò)CYP3A4進(jìn)行代謝，許多藥物間的相互作用也與CYP3A4有關(guān)，所以我們考察了CYP3A4的強(qiáng)力抑制劑酮康唑?qū)�Sorafenib的影響。該試驗(yàn)中，Sorafenib給藥劑量為50 mg，同時(shí)每天服用酮康唑400 mg持續(xù)7天。結(jié)果表明酮康唑并未增加Sorafenib的暴露量（例如血藥濃度）（表5－8）。

AUC = 血藥濃度－時(shí)間曲線下面積

CI = 置信區(qū)間

C_max = 最大血藥濃度

PK – 藥代動(dòng)力學(xué)

Geo. LS mean = 幾何最小平方均值

t_1/2 = 半衰期，與血藥濃度－時(shí)間曲線末端斜率有關(guān)。

與酮康唑聯(lián)合用藥時(shí)，Sorafenib的暴露量未見(jiàn)增加，因此可以推斷經(jīng)由CYP3A4催化的氧化代謝途徑I在Sorafenib的代謝中不太重要。這些數(shù)據(jù)結(jié)合III期試驗(yàn)（試驗(yàn)11213）數(shù)據(jù)，該試驗(yàn)中41位Sorafenib治療組患者與19位安慰劑組患者同時(shí)服用CYP3A4抑制劑，結(jié)果表明臨床上Sorafenib與CYP3A4底物和抑制劑聯(lián)合用藥是安全的。

酮康唑是P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)的強(qiáng)力抑制劑，由于臨床試驗(yàn)中未見(jiàn)酮康唑?qū)�Sorafenib的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生任何影響，所以可推斷P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)于血漿中Sorafenib的藥代動(dòng)力學(xué)來(lái)說(shuō)并不重要。

未見(jiàn)Sorafenib與吉西他濱或奧沙利鉑發(fā)生一致的或有意義的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用，表明Sorafenib可以與吉西他濱或奧沙利鉑聯(lián)合用藥。

Sorafenib與阿霉素聯(lián)合用藥，阿霉素在HCC患者的AUC均值增加了21%。尚不清楚這種相互作用是否具有臨床相關(guān)性。

Sorafenib與依立替康聯(lián)合用藥，依立替康的活性代謝產(chǎn)物SN-38的暴露量顯著增加（67%到120%），SN-38經(jīng)由UGT1A1進(jìn)行代謝。這種相互作用的臨床相關(guān)性未明。

正在癌癥患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)（試驗(yàn)10926）中，患者長(zhǎng)期服用Sorafenib，考察單一CYP異構(gòu)體抑制作用是否具有臨床相關(guān)性，考察了Sorafenib 對(duì)CYP2C19(奧美拉唑)， CYP2D6(右美沙芬)和CYP3A4 (咪達(dá)唑侖)探針底物的影響。

癌癥患者多次服用400 mg bid劑量的Sorafenib后，CYP3A4(咪達(dá)唑侖)、CYP2D6 （右美沙芬）和CYP2C19(奧美拉唑)探針底物的藥代動(dòng)力學(xué)均未發(fā)生顯著變化。因此臨床上Sorafenib既非CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4同工酶的抑制劑，也非它們的誘導(dǎo)劑。Sorafenib不會(huì)顯著增加或減少經(jīng)由這些途徑代謝的化合物的暴露量。

體外試驗(yàn)中Sorafenib可抑制CYP2C9，Ki值為7－8µM。由于S-華法令主要通過(guò)CYP2C9途徑代謝，在試驗(yàn)11213中，通過(guò)PT-INR方法間接檢測(cè)Sorafenib對(duì)華法令代謝的影響。PT-INR參數(shù)在Sorafenib組與安慰劑組未見(jiàn)差異，說(shuō)明在體內(nèi)Sorafenib可能并非CYP2C9的抑制劑。