高血壓在世界范圍內(nèi)已成為公眾健康的巨大挑戰(zhàn)。近五十多年來為尋求適宜的高血壓治療策略，各種降壓藥和大型臨床試驗(yàn)不斷推出，由于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，高血壓藥物治療策略不斷更新。

 

1 降壓目標(biāo)

       收縮壓>115 mm Hg與62的腦血管疾病和49的缺血性心臟病有關(guān)，年齡40～70歲人群血壓自115/75 mm Hg每增加20/10 mm Hg，心血管病危險(xiǎn)增加1倍。雖然各個指南對血壓達(dá)標(biāo)值的定義略有差異，但都強(qiáng)調(diào)了達(dá)標(biāo)的重要性。
 

       世界衛(wèi)生組織高血壓防治指南提出，中青年人血壓應(yīng)達(dá)到理想或正常水平（<120/80 mm Hg或<130/85 mm Hg），老年人至少降至正常血壓高值（<140/90 mm Hg）。糖尿病人應(yīng)降至<130/80 mm Hg，慢性腎病患者尿蛋白>300 mg/24小時但<1.0克/24小時，目標(biāo)血壓值<130/85 mm Hg，蛋白尿>1.0克/24小時，目標(biāo)血壓值<125/75 mm Hg。
 

      美國JNCVII指出，一般人群血壓控制目標(biāo)是<140/90 mm Hg，對于合并糖尿病和腎病的高血壓患者，血壓控制目標(biāo)是<130/80 mm Hg。尤其是50歲以上成年人，收縮壓≥140 mm Hg是比舒張壓更重要的心血管危險(xiǎn)因素，強(qiáng)調(diào)收縮壓達(dá)標(biāo)<140 mm Hg為治療重點(diǎn)。

      歐洲2003高血壓指南更強(qiáng)調(diào)危險(xiǎn)分層，普通高血壓患者（低危和中危）與高危高血壓患者（高危和極高危）的血壓達(dá)標(biāo)有所不同。一般人群血壓控制目標(biāo)值是<140/90mmHg，對于有糖尿病和腎病的高危高血壓患者，血壓目標(biāo)值<130/80 mm Hg。對于合并其他多個心血管危險(xiǎn)因素的高危高血壓患者，如腦卒中、心肌梗死等，其血壓必須控制到<140/90 mm Hg。

     2004年中國高血壓防治指南借鑒國際高血壓指南、國內(nèi)臨床試驗(yàn)結(jié)果及衛(wèi)生資源狀況，普通人降壓目標(biāo)值定為<140/90 mm Hg，合并糖尿病或腎病的患者降壓目標(biāo)值是<130/80 mm Hg。老年人血壓控制在<150/90 mm Hg以下。

 

2 高血壓藥物治療的基本策略

2.1 良好的生活方式是藥物治療的基礎(chǔ)

    改變生活方式可以降低高血壓、糖尿病、高脂血癥的發(fā)病率，推遲或避免藥物治療引起的不良反應(yīng)，如戒煙本身可降低死亡率。需要藥物治療的患者，良好的生活方式可提高降壓藥療效。如減輕體重，把體重指數(shù)（kg/m2）控制在24以下可減少高血壓以及其它心血管病的發(fā)病危險(xiǎn)。措施包括減少飲食中鈉鹽和脂肪含量，增加蔬菜水果及含鉀多含鈣高的食物，增加及保持適當(dāng)體力活動。

2.2有效降壓是藥物治療的基本原則
    無論是傳統(tǒng)還是新型降壓藥物，無論單藥還是聯(lián)合治療，有效降壓是各項(xiàng)臨床研究多次重復(fù)驗(yàn)證的藥物治療的基本原則。對傳統(tǒng)降壓藥利尿劑和β受體阻滯劑的研究證實(shí)，收縮壓降低10～12 mm Hg和舒張壓降低5～6 mm Hg可使腦卒中發(fā)病危險(xiǎn)減少40 %，冠心病減少16 %，總死亡率減少20 %。近年多個薈萃分析新型抗高血壓藥物，發(fā)現(xiàn)長效鈣拮抗劑和轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）能顯著減少心血管事件，主要與血壓降低本身有關(guān)。HOT、FEVER、VALUE以及最近的ASCOT等臨床試驗(yàn)均從不同角度進(jìn)一步證實(shí)有效降壓及降壓達(dá)標(biāo)已成為制定臨床抗高血壓藥物治療策略最重要最基本的原則，而降低收縮壓比降低舒張壓對于改善預(yù)后更為重要。

2.3  聯(lián)合用藥是血壓達(dá)標(biāo)的保證
     單藥治療血壓達(dá)標(biāo)率最高不超過60。ALLHAT研究起始為單藥治療，一年隨訪時各組血壓達(dá)標(biāo)率僅為42-60，四年隨訪時單藥治療者僅為36，2種藥物者為35.2，3種藥物者為27.3，其血壓達(dá)標(biāo)率提高至54-69。HOT，ASCOT等研究證實(shí)聯(lián)合用藥可以提高降壓達(dá)標(biāo)率到75~90。美國JNCVII認(rèn)為當(dāng)血壓比目標(biāo)血壓≥20/10 mm Hg時，初始治療即應(yīng)采用兩種藥物聯(lián)合。2003年歐洲高血壓指南也指出大多數(shù)高血壓患者需要聯(lián)合治療才能使血壓達(dá)標(biāo)，根據(jù)基線血壓水平及合并的危險(xiǎn)因素，低劑量的單一藥物或2種藥物低劑量聯(lián)合治療均可作為高血壓治療的起始治療。聯(lián)合治療有助于干預(yù)各種主要血壓維持機(jī)制，中和不同藥物引起的不良反應(yīng)，從而防止單藥治療時血壓降低觸發(fā)的代償反應(yīng)，降低單一藥物劑量，將不良反應(yīng)降至最小，同時也具有較高的效價比。經(jīng)過一系列循證醫(yī)學(xué)的驗(yàn)證，聯(lián)合治療已成為血壓控制達(dá)標(biāo)的基本策略。

 

3 保護(hù)靶器官是降壓治療的主要目的
     降壓達(dá)標(biāo)與心腦腎靶器官保護(hù)是抗高血壓治療的主要目的。心腦血管不良事件是高血壓對心腦腎等靶器官損害的直接后果。降低血壓是保護(hù)靶器官的根本治療。降壓藥物是否有降壓以外的靶器官保護(hù)作用呢？許多來自替代終點(diǎn)（如腦卒中、左室肥厚、尿微量蛋白尿及新發(fā)糖尿病等）的研究，為不同高危人群選擇降壓藥物提供了依據(jù)。雖然許多薈萃分析和臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示心血管獲益的長遠(yuǎn)效果在各類降壓藥物間沒有差別，即使存在，也可能來自于降壓水平的差異。但是HOPE試驗(yàn)首次提出了ACEI具有降壓以外心臟保護(hù)作用的觀點(diǎn)，隨后LIFE研究等指出ARB對2型糖尿病腎病有保護(hù)作用，可逆轉(zhuǎn)左室肥厚，再次強(qiáng)調(diào)了某些降壓藥有降壓以外的心臟保護(hù)作用，且各類降壓藥物對靶器官的保護(hù)可能有所不同。

3.1 預(yù)防腦卒中
     CCB類預(yù)防腦卒中最突出。ASCOT和FEVER等試驗(yàn)及薈萃分析均證實(shí)，CCB可以通過提高降壓達(dá)標(biāo)率和控制率降低卒中發(fā)生。且能改善認(rèn)知功能和減少老年性癡呆，以及抗動脈粥樣斑塊發(fā)生。NORDIL試驗(yàn)中CCB降低收縮壓的幅度小于傳統(tǒng)藥物3.1mmHg，但腦卒中的發(fā)生危險(xiǎn)低于傳統(tǒng)藥物，提示CCB預(yù)防腦卒中的優(yōu)勢可能來自于降壓以外的作用，但目前缺乏更多的證據(jù)。
LIFE研究首次對ARB類藥物降低腦卒中危險(xiǎn)的降壓外作用給予了充分肯定， 氯沙坦在具有與阿替洛爾相同的降壓作用的同時，主要終點(diǎn)心血管事件、心肌梗死和腦卒中的發(fā)生顯著性降低（13 P=0.021)；對于既往有房顫史的患者，卒中發(fā)生的相對風(fēng)險(xiǎn)減少45。最近《Stroke》雜志發(fā)表的MOSES研究指出，ARB類藥物依普沙坦對卒中的二級預(yù)防效果優(yōu)于鈣拮抗劑尼群地平，盡管兩藥的抗高血壓效果相似。該研究再次支持了ARB類藥物具有降壓以外血管保護(hù)作用的觀點(diǎn)。

3.2  逆轉(zhuǎn)左室肥厚（LVH）
      LVH是高血壓患者常見的靶器官損害，與惡性心律失常、心力衰竭等不良事件密切相關(guān)。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持ACEI與ARB逆轉(zhuǎn)左室肥厚的作用。LIFE研究超聲心動圖顯示ARB組患者左室肥厚改善要比β-受體阻滯劑明顯。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，藥物治療逆轉(zhuǎn)左室肥厚與心血管事件的降低密切相關(guān)，是獨(dú)立于收縮壓降低的預(yù)測因素。

3.3 延緩或減輕腎臟病變與糖尿病腎病
     腎素－血管緊張素系統(tǒng)（RAS）及激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)（KKS）在慢性腎臟損傷的發(fā)病機(jī)制中具有重要意義。RAS系統(tǒng)中的AngⅡ作為重要成分，不僅收縮血管，通過醛固酮保鈉排鉀，尚存在氧化應(yīng)激、促炎、促增殖作用。ACEI與ARB 阻斷了AngⅡ的效應(yīng)，降低球內(nèi)壓，抑制腎臟纖維化。高血壓和蛋白尿都是腎臟預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，大量臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)ACEI和ARB可以降低蛋白尿，延緩GFR下降，顯著減少肌酐升高，減低終末期腎病（ESRD）或死亡的危險(xiǎn)。
高血壓合并糖尿病降壓治療的重點(diǎn)是嚴(yán)格控制血壓使其達(dá)標(biāo)。盡管循證醫(yī)學(xué)已經(jīng)證實(shí)利尿劑，β-受體阻滯劑，ACEI、ARB和CCB類均對糖尿病患者安全有效，但利尿劑和β-受體阻滯劑的不良代謝作用引起人們的關(guān)注。近年一系列研究顯示，ARB類藥物對糖尿病人有獨(dú)特作用。MARVAL研究結(jié)果顯示：纈沙坦與氨氯地平降壓效能相當(dāng)，但纈沙坦逆轉(zhuǎn)2型糖尿病伴高血壓患者微量白蛋白尿的作用明顯優(yōu)于氨氯地平。VALUE研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)纈沙坦組比氨氯地平組顯著減少新發(fā)糖尿病23。RENAAL和PRIME研究（包括IRMA2和IDNT研究）證實(shí)了氯沙坦和伊貝沙坦降低糖尿病人蛋白尿和血清肌酐的有益作用。基于已有臨床試驗(yàn)證據(jù)，2003歐洲高血壓治療指南中明確指出，1型糖尿病患者中應(yīng)用ACEI、2型糖尿病患者中應(yīng)用ARB具有腎臟保護(hù)作用，正常血壓高限的2型糖尿病患者有時單藥治療即可達(dá)到目標(biāo)血壓，應(yīng)首選應(yīng)ACEI或ARB，1型或2型糖尿病患者發(fā)現(xiàn)微量蛋白尿無論血壓水平如何都是降壓治療的適應(yīng)證，尤其適合ACEI或ARB。

3.4  冠心病（CHD）
      ACEI在心肌梗死后患者中的治療地位已被廣泛接受，HOPE研究進(jìn)一步明確了在冠心病和動脈粥樣硬化高危患者中應(yīng)用雷米普利，可顯著降低心血管事件的聯(lián)合終點(diǎn)、心血管死亡、心梗和腦卒中危險(xiǎn)；2003年EUROPA研究又發(fā)現(xiàn)對病情穩(wěn)定的冠脈疾病（CAD）患者，ACEI培哚普利可降低心血管疾病、心梗和心臟驟停的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)20 (P=0.0003)，并降低致死和非致死性心梗達(dá)24 (P=0.001)。因此目前認(rèn)為ACEI適用于所有CHD患者。但2004年P(guān)EACE研究并沒有顯示ACEI群多普利對低危冠心病患者的長期預(yù)后有改善作用，但是分析其入選對象發(fā)現(xiàn)，PEACE研究入選的CHD患者基線血壓較EUROPA研究對象低，ACEI的劑量較小，安慰劑組還有相當(dāng)比例的患者服用了開放標(biāo)簽的ACEI。因此不能否認(rèn)長期ACEI對改善CHD患者預(yù)后的結(jié)論。ARB類藥物對CHD治療的作用至少與ACEI類具有同等的功效。VALIANT研究與OPTIMAAL研究結(jié)果相似，驗(yàn)證了ARB類藥物纈沙坦和氯沙坦減少心梗后死亡率的有效性、安全性和良好的耐受性。

 

4 控制多重危險(xiǎn)因素
      高血壓患者中有80-90合并血壓升高以外的心血管危險(xiǎn)因素。合并糖代謝異常的患者，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著高于單純高血壓和單純糖代謝異常者。單純糖尿病患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)高3.06倍，糖尿病合并I期高血壓，此風(fēng)險(xiǎn)上升至5.59倍，合并II期高血壓危險(xiǎn)性升高到9倍以上，達(dá)9.27。而對于血脂異常的高血壓患者，心血管疾病危險(xiǎn)增加57%。高血壓患者中約0.8-35.3是代謝綜合征，可進(jìn)一步導(dǎo)致血脂代謝障礙和內(nèi)皮功能紊亂。

     多種危險(xiǎn)因素的協(xié)同疊加作用，增加心血管事件的發(fā)病率和死亡率。所以對合并多種心血管危險(xiǎn)因素的高血壓患者僅僅降低血壓是不夠的，必須加強(qiáng)對其它危險(xiǎn)因素（包括血糖、血脂等）的控制。2003年歐洲高血壓指南把腹性肥胖和C反應(yīng)蛋白列為新的危險(xiǎn)因素，把微量尿蛋白列為靶器官損害標(biāo)記物，保留并細(xì)化了危險(xiǎn)度分層，強(qiáng)調(diào)對合并多重危險(xiǎn)因素的高危高血壓患者強(qiáng)化藥物治療和降壓達(dá)標(biāo)的重要性。JNCVII則強(qiáng)調(diào)高血壓前期就應(yīng)該進(jìn)行非藥物多種危險(xiǎn)因素干預(yù)，以減少高血壓患病率以及高血壓引起的靶器官損害。

 

5 新型抗高血壓藥物
      盡管目前臨床常用的六大類降壓藥物療效肯定，但是單藥血壓達(dá)標(biāo)率不高。因此世界各國仍在大力研發(fā)新型降壓藥，努力尋找新的作用靶點(diǎn)。目前已經(jīng)報(bào)道的新型藥物包括醛固酮受體阻斷藥（Eplerenone），腎素抑制藥，內(nèi)皮素受體阻斷藥（Sitaxsentan），中性內(nèi)肽酶－血管緊張素轉(zhuǎn)化酶雙重抑制藥（Omapatrilat，Vanler），鈉泵阻斷劑（SPIs阻斷劑），ATP敏感性鉀通道開放藥（左旋克羅卡林），咪唑啉受體激動藥（Moxonidine），多巴胺受體激動藥（Fenoldopam）等。其中已應(yīng)用于臨床并取得較好療效的藥物包括醛固酮受體阻斷藥（Eplerenone）和多巴胺受體激動藥（Fenoldopam）。

5.1醛固酮受體阻斷藥（Eplerenone）
      螺內(nèi)酯作為一種非選擇性的醛固酮受體阻斷藥，可有效抑制醛固酮的不利作用，但其副作用如乳腺增大腫痛和抗男性素等限制了其應(yīng)用。依普利酮（Eplerenone）是一種高度選擇性醛固酮受體阻斷藥，在人體中具有螺內(nèi)酯50-75的效應(yīng)。口服后1.5小時達(dá)峰值，不受食物影響。依普利酮在體內(nèi)主要由肝細(xì)胞色素酶P4503A4（CYP4503A4）代謝為無活性物質(zhì)，半衰期4-6小時。由于半衰期短于螺內(nèi)酯和高度醛固酮受體選擇性，其乳房和抗男性素等副作用顯著低于螺內(nèi)酯。臨床試驗(yàn)已證明依普利酮單藥及與其它藥物聯(lián)合治療，1）能有效降低收縮壓和舒張壓，并呈顯著的量效反應(yīng)（25mg，50mg，200mg BID）。2）可顯著逆轉(zhuǎn)左室肥厚，聯(lián)合用藥顯著優(yōu)于單藥治療。3）可有效減低心衰患者的總死亡率和心血管死亡。主要副作用是高血鉀，尤其在合并有腎功能不全、糖尿病、和微量蛋白尿患者以及與其它升高血鉀的藥物如ACEI、ARB等合用時，高血鉀的危險(xiǎn)增加。注意不要與高效的CYP4503A4 抑制劑如酮康唑合用，藥代學(xué)研究發(fā)現(xiàn)酮康唑可以導(dǎo)致依普利酮AUC增加5倍。

5.2 多巴胺受體激動劑（Fenoldopam）
      多巴胺受體包括兩大類：1型樣受體即D1和D5亞型，激動腺苷酸環(huán)化酶，2型樣受體包括D2，D3，D4 亞型，抑制腺苷酸環(huán)化酶。小劑量多巴胺激動1型樣受體，擴(kuò)張外周血管增加腎臟血流，大劑量多巴胺則收縮血管增加心臟收縮力升高血壓。菲諾多泮（Fenoldopam）是第一代選擇性D1受體激動劑，擴(kuò)張外周血管。口服制劑因吸收率很低<6已放棄，靜脈制劑半衰期約9.8分鐘，已被美國FDA批準(zhǔn)用于高血壓急癥及惡性高血壓的治療。多年的臨床研究已證實(shí)菲諾多泮靜脈應(yīng)用有望取代硝普鈉治療高血壓急癥，尤其冠脈搭橋術(shù)后的高血壓急癥，與硝普鈉同樣有效，而且還具有增加腎臟血流、利尿利鈉的優(yōu)勢（硝普鈉沒有該作用）。菲諾多泮對光不敏感，不會引起氰化物中毒，停用后亦無血壓反跳現(xiàn)象，耐受性和硝普鈉類似，對腎臟有保護(hù)作用。