由于免疫學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，我們對腫瘤形成過程中的受體、基因和信信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有了比較深入的了解。在此基礎(chǔ)上發(fā)展的靶向治療近年來有了突破性性進展。靶向藥物的研究無疑是當前臨床研究最活躍的領(lǐng)域之一。這些領(lǐng)域包括具有靶向性的表皮生長因子受體（EGFR）阻斷劑，針對某些特定細胞標志物的單克隆抗體，針對某些癌基因和癌的細胞跗學(xué)標志的藥物，抗腫瘤血管生成的藥物，抗腫瘤疫苗，基因治療等等。它們的共同特點是：具有非細胞毒性和靶向性；具調(diào)節(jié)器節(jié)作用和細胞穩(wěn)定（cytostatic）性作用；毒性的作用譜和臨床表現(xiàn)與現(xiàn)在常用的細胞毒類（cytostatic）藥物有很大區(qū)別；與常規(guī)治療（化療、放療）合用有更好的效果等等。本文扼要對發(fā)展的現(xiàn)狀和經(jīng)過批準已經(jīng)上市的產(chǎn)品加以介紹。 

一、人類發(fā)現(xiàn)和發(fā)展新藥的歷史
       傳統(tǒng)上，新藥的研究與生命科學(xué)的進步密不可分。19世紀和20世紀前頁，藥物的來源主要是從天然產(chǎn)物中分離和提取。這一時期的代表藥如嗎啡、奎寧、阿司匹林、磺胺類藥物、胰島素、青霉素和激素。100多年前，德國細菌學(xué)家保羅·艾利克（Paul Ehrlich ，1854-1915）觀察到有些染料特異必于濃聚于某些微生物，并推論朋可能利用這各對于細菌的特異性毒性物質(zhì)達到治療的目的。他提出了化學(xué)治療（chemotherapy）這一名詞，從而開創(chuàng)了尋找“魔彈”的新時代。但直到20世紀40年代提純青霉素并證明在動物和臨床具有突出抗感染作用以后，他的設(shè)想才真正得到實現(xiàn)。青霉素的作用是破壞DNA合成過程中重要的酶，所以對增殖活躍的細菌有殺傷作用，而哺乳動物細胞一般拼無細胞壁，因之毒性很小。這無疑是抗感染化學(xué)治療的一個重要里程碑。根據(jù)同樣設(shè)想，人們開始了針對腫瘤細胞可能存在的“特異性”靶點，其中包括生物化學(xué)，免疫學(xué)和分子生物學(xué)方面的特點。但迄今抗腫瘤化學(xué)尚未達到抗感染化療的水平。其原因是除了來源于胎盤活躍的增殖。因之，現(xiàn)在的藥物攻擊的靶點多集中于細胞的活躍增殖，或?qū)е庐惓Ｔ鲋车奈镔|(zhì)如DNA，蛋白質(zhì)和基因等，這就是我們常駐說的細胞毒類藥物。公正地說這些藥物也都有作用的靶點，只是特異性不強而已，以致常常被人們錯認為“敵我不分”。
        1960年以來，醫(yī)學(xué)藥物的發(fā)展方向逐漸轉(zhuǎn)為以病因為靶點，這時出現(xiàn)了鈣拮抗劑、非甾體抗炎藥、抗病毒藥和免疫抑制劑等。但是由于腫瘤是一類多病因和多階段的進展性疾病，多數(shù)很難從病因解決。我現(xiàn)解，和其他疾病菌一樣對病因明確的腫瘤（例臺乳頭狀病毒引起的子宮頸癌，HBV導(dǎo)致的肝癌、HIV導(dǎo)致的NHL和多發(fā)性血管肉瘤等）無論從預(yù)防和治療的角度來考慮，抗病毒治療仍然是最好的選擇。
        近年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的提高和從細胞受體和增殖調(diào)控的分子水平對腫瘤發(fā)病機制的進一步認識，開始了針對細胞受體、關(guān)健基因和調(diào)控分子為靶點的治療。人們稱之為“靶向治療”。這些領(lǐng)域包括具有靶向性的表皮生長因子受體（EGFR）阻斷劑，針對某些特定細胞標志物的單克隆抗體，針對某些癌基因和癌的細胞遺傳學(xué)標志的藥物，抗腫瘤血管生成的藥物，抗腫瘤疫苗，基因治療等等，并在不到10年內(nèi)有了長足的進步。它們實際屬于病理生理治療，也就是封閉腫瘤發(fā)展過程中的關(guān)鍵受體和糾正其病理過程。它們在臨床上的共同特點是：具有非細胞毒性和靶向性；具調(diào)節(jié)作用和細胞穩(wěn)定（cytostatic）性作用；臨床研究中不一定非達到劑量限制性毒性（DLT）和最大耐受劑量（MTD）；毒性的作用范圍和臨床表現(xiàn)與細胞毒性（cytotoxic）藥物有很大的區(qū)別；與常規(guī)治療（化療、放療）合用有更好的效果等等。
 
二、 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑
      為了進一步了解信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑，復(fù)習(xí)一下腫瘤形成過程中信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)對理解發(fā)目前的靶向冶療藥物有益。信號（包括激素或生長因子 及細胞因子）與細胞表面或細胞膜 中的受體結(jié)合，細胞遂接受分子信號，該信號再通過細胞膜經(jīng)一系列步驟傳遞給細胞內(nèi)分子，后者再活化轉(zhuǎn)錄因子。這一系列的信號活動被稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。很多細胞外信號通進誘導(dǎo)細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而調(diào)控細胞活動，這些通路最終會聚于一種蛋白激酶上，常常涉及受體蛋白的磷酸化，后者再磷酸化其他細胞蛋白，化學(xué)信號通過數(shù)種蛋白磷酸化最終影響轉(zhuǎn)錄因子，使細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子活化或失活。所有受體一般都有兩個主要部份：1）配基結(jié)合區(qū)（ligand-binding domain）它確保配基的特異性；2）效應(yīng)區(qū)（effector domain），它在配基繩索合受體后起動，產(chǎn)生生物反應(yīng)。活化了的受體再與其他細胞成份發(fā)生作用，以完成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。受體激酶就是一組膜結(jié)合蛋白（受體蛋白），它有磷酸化能力，可使其他蛋白磷酸化。如受體酪氨酸激酶（PTK）與細胞外配基（Ligand）結(jié)合后，在膜內(nèi)二聚化，從而使激酶磷酸化，后者再使其他蛋白磷酸化從而啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，影響轉(zhuǎn)錄的變化。
       信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（Signal transduction）對多細胞機體的細胞生長，分化及各種細胞功能的協(xié)調(diào)是必須的。目前已克隆了幾百種編碼各種受體、蛋白激酶、磷酸酶及其他調(diào)節(jié)蛋白的基因。許多這類基因產(chǎn)物皆與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)。如Ras在癌細胞中已經(jīng)發(fā)生變異。受信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控，決定  細胞是否繼續(xù)分裂，這無疑對腫瘤的增殖和治療都有重要意義。
       近年來針對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、生長因子及其受體的正在研發(fā)幾種新型藥物，并且已經(jīng)有了重要的成果。2004年上半年FDA批準四種抗腫瘤新藥上市，其中兩種均屬信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑。
從理論上說，影響信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的任一環(huán)節(jié)都有可能開發(fā)出新抗腫瘤藥，如抑制生長因子受體結(jié)合（如Suramin），抑制蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶（如Staurosporine）,抑制酪氨酸激酶（如genistein, quercetin）等。首先進入臨床研究的伊馬替尼選擇地抑制酪氨酸激酶及Bcr-Abl異常融合蛋白的表達并抑制有Bcr-Abl表達的白血病細胞的增殖。這樣，伊馬替尼（商品名格列衛(wèi)，Gleevec）由于對慢性粒細胞白血病的突出療效，成為第一個被FDA批準在年上市的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑。此后，美國FDA在年又批準第二個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑吉非替尼（商品名依麗薩，Iressa）用以治療非小細胞性肺癌。一般認為它是抑制EGFR酪氨酸激酶，阻斷癌細胞內(nèi)生長刺激信號的傳導(dǎo)而發(fā)揮作用。
1、  伊馬替尼（imatinib myslate, Glivec, STI571） 商品名：格列衛(wèi) 本藥房有售
      為一種合成的苯氨嘧啶衍生物，主要治療慢性粒細胞性白血病和胃腸道基質(zhì)細胞瘤。
慢性粒細胞性白血病的分子病因是費城染色體（Philadelphia Chromosome, Ph+），是由
染色體9和22易位所造成的。這一易位形成了P210 Bcr-Abl的融合蛋白，發(fā)生于所有CML病人保，還發(fā)生于一半Ph+的成人急性淋巴細胞白血�。ˋLL）中。Bcr-Abl已被證明是造成白血病的癌基因，大部分Ph+的兒童ALL和另一半Ph+的酸激酶的活性，可以將磷酸鹽從APT上轉(zhuǎn)到各種底物的酪氨酸殘基上面引發(fā)CML。因此，Abl蛋白酪氨酸激酶的抑制劑應(yīng)該能有效地選擇性地治療CML和其他Bcr-Abl陽性的白血病，格列衛(wèi)恰好能阻斷ATP連接到Bcr-Abl酪氨酸激酶，而抑制了后者的活性�，F(xiàn)已證明它抑制所有Abl激酶，包括P210 Bcr-Abl，P185 Bcr-Abl，V-Abl和c-Abl酪氨酸激酶。此后，又證實了能抑制c-Kit酪氨酸激酶活性，而不抑制其他酪氨、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。同時，它又是PDGF-R抑制劑。這些都為它的靶向性治療打下重要的基礎(chǔ)。
       本品單藥能使98%（53/54）的慢粒白血病人獲床血液學(xué)的完全緩解（CR）,一般在給藥后3周內(nèi)出現(xiàn)。經(jīng)五個月的觀察，細胞遺傳學(xué)緩解（Cytogenetic response）為53%（17/31），其中10%獲CR。在急性變期病人中，55%（21/38）有效，45%（17/38）。本品的Ⅱ期臨床研究在532名干擾素治療失敗的患者中，經(jīng)3-9個月的治療有28%的患者獲細胞遺傳學(xué)的緩解。在260名急性變期患者中，62%有效，中位生存期為6-9個月。此藥商品名Gleevec，在我國也已經(jīng)上市商品名格列衛(wèi)。
       令人十分意外的是伊馬替尼在晚期、轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)腫瘤（Gastrointestinal Stromal Tumors, GIST）的治療中，也取得了突破性的進展。其原因是GIST表達的原癌基因c-kit并常有功能有獲得性kit突變而導(dǎo)致配體依賴性激酶活化。最初，Blanks等對36名不可切除性轉(zhuǎn)移性GISTS 病人進行了觀察，經(jīng)免疫組化（IHC）檢查c-kic陽性表達的患者有效率為54%（19/35）。另有34%（12/35）的患者為穩(wěn)定（SD）,總的臨床受益率為88%。從而開創(chuàng)了GIST治療的新途徑。

2、  吉非替尼（gefitinib, ZD1839, Iressa）商品名：易瑞沙 本藥房有售
      是苯胺奎哪唑啉化合物（anilinoquinaziline），強有力的EGFR酪氨酸激酶抑制劑。EGFR在相當一部分腫瘤中都有不同程度的表達。如結(jié)直腸癌、頭頸鱗癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、腎癌和腦膠質(zhì)母細胞瘤等。EGFR是一種糖蛋白的跨膜受體，是酪氨酸激酶生長因子受體家族的又一成員，也叫Her-1。這個家族一共4個成員，分別叫Her-1 、Her-2、Her-3和Her-4�，F(xiàn)在已知EGFR在腫瘤細胞的生長、修復(fù)和存活等方面具有極重要的作用，它的過度表達常預(yù)示病人預(yù)后差、轉(zhuǎn)移性、生存較短等等。EGFR抑制劑可能是通過促凋亡、抗血管生成、抗分化增殖和抗細胞遷移等主面而起作用。一旦特異性配體（ligand）如EGF或TGF-α結(jié)合上去，就能夠通過相應(yīng)酪氨酸激酶的自身磷酸化作用（autophosphorylation）而激活受體，從而激發(fā)了細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)連索反應(yīng)使DNA合成、細胞生長和存活。
       吉非替尼首先在日本進行Ⅰ期研究，主要的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、皮膚反應(yīng)等。大量的研究集中在Ⅱ、Ⅲ期觀察上，Ⅱ期在歐、美、日的結(jié)果有效率為12～19%。另有30%的病人癥狀改善、病情穩(wěn)定。是一個很好的二、三線藥物。兩國病人對吉非替尼的反應(yīng)有相當差異。因之目前在我國和世界各地正在進行廣泛的臨床研究。臨床前研究表明吉非替尼能提高很多高見抗腫瘤藥物的抑瘤效果，但在臨床上尚無結(jié)論。
       2004年一個重要的發(fā)現(xiàn)是美國Lynch等對17例肺癌病人EGFR基因突變的研究，他們發(fā)現(xiàn)在9例吉非替尼治療有效的病人中8例有基因突變；而8例無效病人均無突變。同時，Meyerson等的研究則證實5例有效病人均有EGFR基因突變；而4例無效病人也均無突變。他們還檢測日本肺癌病人基因突變率為15/58；而美國病人則為1/61，從而解釋了吉非替尼在兩國肺癌病人療效的差異。因此，資料表明EGFR基因突變可預(yù)測病人吉非替尼的反應(yīng)。因此大大提高了人們對本品的興趣。

3、  OSI-774（Tarceva）商品名：特羅凱 本藥房有售
      是另一種奎哪唑啉類化合物，可選擇性的直接抑制EGFR酪氨酸激酶并減少EGFR的
自身磷酸化作用，從而導(dǎo)致細胞生長停止和走向凋亡。OSI-774在Ⅱ期臨床研究中表明，經(jīng)檢查EGFR陽性的15名非小細胞患者在鉑類失敗后，有3名PR3名穩(wěn)定（SD），40%獲益。42名頭頸癌有3名PR7名SD，24%獲益。另一項Ⅱ期研究中的78名頭頸鱗癌經(jīng)治療后13%（10/78）PR，29%（23/78）SD。此外，在Flinkler等進行的對晚期鉑類藥物抗拒的卵巢癌研究研究中，30名可評價患者里有4名（13%）取得PR，14名（46%）取得SD，整組的中位生存期為242天，有14名的生存超過300天。目前，結(jié)合化、放療的聯(lián)合應(yīng)用也正在進行中。
 
三、 針對分子靶點的單克隆抗體
       近幾年內(nèi)美國FDA連續(xù)批準6個單克隆抗體上市，第一個是治療非何杰金氏淋巴瘤美
羅華，其他是治療B細胞慢性淋巴細胞性白血病的Campath (Alemtuzumab)，治療CD33受體陽性急性細胞性白血病Cemtuzumab (mylotarg)，治療Her-2過度表達的乳腺癌的赫賽汀，治療大腸癌的Avastin和Ctuximab。這無疑是臨床醫(yī)學(xué)制藥領(lǐng)域中的巨大突破。
1、  美羅華（Rituximab，MabThera，）通用名：利妥昔單抗 本藥房有售 
       為針對B細胞CD20抗原研制的高純度單克隆抗體。部分可變區(qū)為鼠原，其他部分和穩(wěn)
定區(qū)為人原，進入人體后，美羅華和CD20特異性結(jié)合導(dǎo)致B細胞溶解，從而抑制B細胞增殖，誘導(dǎo)B細胞凋亡和提高腫瘤細胞對化療的敏感性。1997年經(jīng)美國FDA批準上市。我們在30例CD20陽性的淋巴瘤病人中CR3例，PR10例，有效率為43%。和CHOP并有，有效率可達90%以上。并且不引起骨髓抑制，只有輕微的生物治療反應(yīng)。目前已在我國上市。
2、  赫賽�。�Trastuzumab, Herceptin）通用名：曲妥珠單抗   本藥房有售
       為一種重組DNA人源化IgG單克隆抗體。乳腺癌約有1/4的病人Her-2 基因過度表達，
臨床表現(xiàn)為惡性度較高，容易轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)并對治療性藥物抗拒，預(yù)后一般都不好。赫賽汀和Her-2調(diào)控的細胞表明蛋白結(jié)合，通過內(nèi)吞噬作用而離開胞膜進入核體內(nèi)，從而使腫瘤細胞受到抑制而處于穩(wěn)定狀態(tài)。因此，HER-2不只是一個生長因子受體崦是一個網(wǎng)絡(luò)受體（networking receptor）。大量臨床資料證實Herceptin單用在乳腺癌的有效率為21%，但最精彩的是它與化療的聯(lián)合應(yīng)用上。明顯提高了AC（環(huán)磷酰胺+阿霉素）或紫杉醇的有效率和生存時間。已經(jīng)于1996年經(jīng)過FDA批準上市。
       體內(nèi)的研究表明，赫賽汀和去甲長春花堿（Vinorelbine）有明顯的協(xié)同作用。再加上后者的無心臟毒性，非血液學(xué)毒性也不嚴重，每周給藥方法等優(yōu)點，使這一聯(lián)合治療很有吸引力。美國的一個Ⅱ期研究觀察了40名轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者耐受良好，整組有效率為75%，HER-2+++者有效率為80%。赫賽汀加EC（表阿霉素和環(huán)磷酰胺）的研究正在進行，以驗證是否心臟損害作用較阿霉素低。赫賽汀加希羅達（Xeloda）和激素的研究也在計劃中以驗證能否克服對激素的抗拒性。所有這些研究最終將幫助醫(yī)生了解什么是最適赫賽汀加化療的方案來對付各種情況的乳腺癌。
        我們應(yīng)用赫賽汀治療30例Her-2高表達到晚期乳腺癌病人，療效滿意，特別是本品可以提高腫瘤對化療的敏感性使部分原來應(yīng)用化療無效的病人，再次獲得緩解。赫賽汀目前在我國已經(jīng)上市。

3、  C225（Cetuximab）商品名：愛必妥 通用名：西妥昔單抗 本藥房有售
     是免疫球蛋白IgGl的人源化嵌合單抗，可以阻斷EGF和TGFα與EGFR的結(jié)合。這一
競爭性結(jié)合的后果是抑制了相關(guān)配體結(jié)合后的酪氨酸激酶活性和其后的腫瘤生長。臨床上對結(jié)腸癌、頭頸部腫瘤有效。
     臨床上對121名經(jīng)5Fu和CPT-11治療后失敗的結(jié)腸癌患者進行了調(diào)查，發(fā)現(xiàn)其中72%
經(jīng)檢查為EGFR陽性。加用與以前治療無效時相同劑量的CPT-11。結(jié)果又有17%（21/121）患者獲得PR和31%（37/121）獲穩(wěn)定�？偟挠�48%患者獲益。目前正在研究C225+CPT-11+5Fu+CF在繩索腸癌的一線治療效果。最近，M.D.Andeson腫瘤中心Hong W.K.等人報道了96名化療后轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)性頭頸部腫瘤的治療情況。在穩(wěn)定和進展的患者中用C225加PDD4個療程。結(jié)果穩(wěn)定的患者中又有獲24%（10/41）的有效率和61%（25/41）的穩(wěn)定率；進展的患者中獲23%（5/22）的PR率為27%（6/22）的穩(wěn)定率。以上事實說明只要阻斷了EGFR，就能重新獲得對化療的敏感性，EGFR抑制劑在一線聯(lián)合化療方案的使用有可能效果會更好。2004年FDA批準C225上市。

 4、  Avastin (bevacizumab) 商品名：阿瓦斯丁

      第一種抗血管生長藥物，可以阻斷對腫瘤生長十分重要的血液供應(yīng)，使腫瘤不能在體
內(nèi)播散。通過Ⅲ期臨床試驗說明能提高CPT11的療效并延長病人的生存期。美國FDA在2004年已經(jīng)批準用于結(jié)直腸癌的一線治療。
 
四、 針對腫瘤血管生成的血管生成抑制劑
       上世紀70年代初，哈佛大學(xué)的Folkman最早提出腫瘤生長的血管依賴性假說。目前已經(jīng)成為被廣泛承認的學(xué)說。上世紀90年代，美國NCI主要采用人臍靜血管上皮細胞培養(yǎng)法，觀察藥物對細胞生長、管腔形成、細胞運動的抑制；也使用雞胚囊膜等伴體內(nèi)試驗；Folkman等建立的家兔及大鼠眼角膜內(nèi)腫瘤移植試驗；此外，還建立了針對血管內(nèi)皮細胞生長因子及其受體等測試方法。這些方法的進展大大推動了藥物的發(fā)展。
       近年來血管生成抑制劑的研究已成為抗癌的熱點之一，幾乎每年皆召開這方面的專題討論會。迄今已發(fā)展了不少血管生成抑制劑正在臨床試用。Avastin單克隆抗體是第一個被美國FDA批準上市的血管生成抑制劑�？寡�管生成劑的最大優(yōu)點之一是它不會產(chǎn)生腫瘤耐藥，在聯(lián)合化療中十分有利。
 
五、以芳香化酶為靶點的芳香化酶抑制劑
他莫昔芬（三苯氧胺）近30年來一直是乳腺癌激素治療的標準藥物。近年來發(fā)現(xiàn)作用機制不同的芳香化酶抑制劑對雌激素敏感的乳腺癌有明顯療效。它們不阻斷雌激素的作用，但通過抑制雌激素合成的關(guān)雌激素合成的關(guān)鍵酶芳香化酶，影響雌激素合成而發(fā)揮作用。近年來美國FDA連續(xù)批準了三個芳香化酶抑制劑即來曲唑（Femara, letrozole）依西美坦（Aromasin, exemestane）和芮寧德(Arimidx，anastrozole)。三者均對絕經(jīng)后晚期乳腺癌有效。近2-3年來資料表明晚期病人的療效超過他莫昔芬；在輔助治療中可以和他莫昔芬序貫應(yīng)用，減少長期應(yīng)用他莫昔芬導(dǎo)致的不良事件如子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的發(fā)生。
 
六、我國正在開展的臨床研究
     我國首先開展了人參有產(chǎn)成分之一Rg3的臨床研究，初步結(jié)果說明和常用抗治療藥合用有一定增效作用。新近完成的新生血管抑制劑YH-16經(jīng)過多中心雙目對比研究證明能有效提高臨床療效和延長病人的生存期。
 
七、展望：
      內(nèi)科腫瘤學(xué)是一門正在發(fā)展中的學(xué)科。腫瘤研究的各個領(lǐng)域所取得的進展如分子生物學(xué)研究、腫瘤發(fā)展過程中的調(diào)控、單克隆抗體、基因治療等方面新藥的研究都必然會促進臨床內(nèi)科治療的進展。從以上討論，不難看出腫瘤靶向治療在短短幾年內(nèi)迅速發(fā)展成為一個豐富多彩的研究領(lǐng)域。這對腫瘤治療的個體化和進一步提高療效具有十分重要的意義。 在另一方面，很多藥物也存在相當不良反應(yīng)，臨床經(jīng)驗也還不多。所以需要對病人、腫瘤、藥物三方面特別深入了解，謹慎試用也很重要。我相信隨著臨床經(jīng)驗的積累、治療策略和用藥藝術(shù)的提高，內(nèi)科治療在綜合治療中的地位必然會有所提高，而且會給病人帶來較大的裨益。 

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