2005年10月22-23日,利妥昔單抗(美羅華)全球研討會(huì)在德國(guó)美麗的港口城市漢堡召開。金秋季節(jié),全球500余名專家參加此次會(huì)議。短短的2天時(shí)間,來自歐美著名的專家,分別就淋巴瘤包括惰性和侵襲性淋巴瘤以及慢性淋巴細(xì)胞白血病從基礎(chǔ)到臨床等多個(gè)專題,報(bào)告了目前利妥昔單抗治療的最新研究進(jìn)展,現(xiàn)將主要內(nèi)容報(bào)告如下:

    利妥昔單抗治療侵襲性淋巴瘤

     侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤是目前最常見的淋巴瘤類型,主要包括彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)和套細(xì)胞淋巴瘤(MCL),其治療近年有了新的進(jìn)展。無庸置疑,最重要的進(jìn)展是證明CD₂₀單抗利妥昔單抗可進(jìn)一步提高淋巴瘤常規(guī)化療的效果。

     GELA98.5 最新研究結(jié)果表明,經(jīng)過5年的隨訪,對(duì)于60歲以上的彌漫大B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(NHL),R-CHOP方案的有效率、無進(jìn)展生存率(PFS)和總生存率一直均優(yōu)于CHOP方案,并使R-CHOP的無事件生存期(EFS)較對(duì)照組CHOP延長(zhǎng)2.7年(圖1)。此外,來自全球的多中心隨機(jī)對(duì)照研究(MinT研究)同樣證實(shí),在一線治療年齡小于60歲的彌漫大B細(xì)胞NHL中,R-化療組無論是近期療效還是遠(yuǎn)期生存率均優(yōu)于常規(guī)化療組;并且亞組分析發(fā)現(xiàn),既往Ⅲ期臨床研究證明CHOEP(CHOP+VP-16)療效優(yōu)于CHOP,而加用利妥昔單抗后,R-CHOEP、R-CHOP的治療失敗時(shí)間(TTF)相似(圖2),但后者的不良反應(yīng)明顯為低。因此,利妥昔單抗已成為治療彌漫大B的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。對(duì)于年輕的國(guó)際預(yù)后指數(shù)(IPI)高危患者,遠(yuǎn)期療效還不滿意,仍需進(jìn)行深入探討。目前歐洲正在進(jìn)行R-ACVBP與ACVBP的Ⅲ期臨床研究,旨在證明利妥昔單抗除對(duì)CHOP和CHOP類似方案增效外,能否進(jìn)一步提高高劑量強(qiáng)度和高劑量密度方案的治療效果。

     復(fù)發(fā)侵襲性NHL,如果化療敏感,目前主要通過自體移植獲得較高的遠(yuǎn)期生存率(無事件生存率為66%),常規(guī)化療不敏感者移植后遠(yuǎn)期生存率不超過30%。以往曾有報(bào)道,利妥昔單抗與多個(gè)二線化療如EPOCH、ICE、TT和CEMOXA等挽救方案聯(lián)合,能提高有效率。本次會(huì)議上美國(guó)紐約紀(jì)念醫(yī)院的Craig Moskowitz報(bào)告該院采用利妥昔單抗加上自體移植治療復(fù)發(fā)DLBCL,初步結(jié)果顯示,利妥昔單抗可提高AHSCT醫(yī)治復(fù)發(fā)侵襲性NHL的遠(yuǎn)期療效,而不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。

     會(huì)上,針對(duì)DLBCL的預(yù)后指標(biāo)進(jìn)行了廣泛的討論,作為純臨床的預(yù)后指標(biāo),IPI存在諸多局限,根據(jù)腫瘤細(xì)胞基因表達(dá)的特點(diǎn)而進(jìn)行分類似更合適,例如,年輕女性原發(fā)縱隔彌漫大B NHL的5年生存率高達(dá)64%,而GCB( germinal centre B cell-like )的療效次之,5年OS為59%,ABC 組(activated B cell-like )預(yù)后最差,5年OS為30%,根據(jù)淋巴瘤細(xì)胞的基因表達(dá)分型是NHL未來分類的發(fā)展方向,將有助于尋找更有效的個(gè)體化方案。

     MCL是目前治療比較棘手的侵襲性NHL亞型,CHOP效果差,歐洲CHOP/DHAP 以及美國(guó)Hyper CVAD 方案可提高療效。近年報(bào)告利妥昔單抗與CHOP以及FCM 方案聯(lián)合,可明顯提高有效率和完全緩解(CR)率,延長(zhǎng)TTF,但總的來說緩解期仍較短,仍有必要尋找更佳的治療方法。本次會(huì)上,歐洲專家介紹了正在進(jìn)行的多中心隨機(jī)對(duì)照研究,主要比較包括常規(guī)化療、利妥昔單抗、自體造血干細(xì)胞移植和非清髓性移植等多種方法的遠(yuǎn)期治療效果和不良反應(yīng)的差異。

    利妥昔單抗治療惰性淋巴瘤

     惰性淋巴瘤目前仍無標(biāo)準(zhǔn)化療方法,晚期患者不能治愈,反復(fù)復(fù)發(fā),最終導(dǎo)致死亡。由于治療手段的增加,惰性淋巴瘤成為近年淋巴瘤研究熱點(diǎn)。在治療復(fù)發(fā)惰性淋巴瘤時(shí),利妥昔單抗以其較好的療效和較低的不良反應(yīng)而成為主要的研究方案。利妥昔單抗首先被FDA批準(zhǔn)治療復(fù)發(fā)濾泡型NHL,近年有4項(xiàng)大規(guī)模Ⅲ期臨床研究,比較常規(guī)化療與利妥昔單抗聯(lián)合化療(CVP,CHOP,MCP和CHVP)一線治療濾泡型NHL的效果,4項(xiàng)研究的結(jié)果均表明,利妥昔單抗組的有效率、CR率和遠(yuǎn)期生存率較高,并且3項(xiàng)研究的結(jié)果證明,利妥昔單抗可提高總生存率。因此,根據(jù)現(xiàn)有的結(jié)果,利妥昔單抗聯(lián)合常規(guī)化療應(yīng)該是一線治療惰性淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)方案。

     盡管惰性淋巴瘤對(duì)首次化療有效,但最終都會(huì)復(fù)發(fā),療效隨著復(fù)發(fā)的次數(shù)增加而變差,中位生存期為8~10年,如何延長(zhǎng)惰性NHL的有效維持時(shí)間一直備受關(guān)注,近年有不少的Ⅱ、Ⅲ期臨床研究討論這一問題。迄今已有5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究比較了利妥昔單抗在常規(guī)化療后維持治療的價(jià)值,結(jié)果顯示,5項(xiàng)臨床研究均證實(shí),維持治療可延長(zhǎng)有效的維持時(shí)間,如EORTC 20981研究中,利妥昔單抗維持組PFS比對(duì)照組延長(zhǎng)近2年( 38個(gè)月比15個(gè)月)(圖3);另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),利妥昔單抗維持治療,其PFS是對(duì)照組的4倍(31.1個(gè)月比7.4個(gè)月),取得了令人滿意的結(jié)果,但這些療效能否轉(zhuǎn)化為遠(yuǎn)期生存率優(yōu)勢(shì),尚有待于進(jìn)一步隨訪。

     對(duì)于復(fù)發(fā)的惰性淋巴瘤,特別是曾用利妥昔單抗的患者,再次應(yīng)用利妥昔單抗仍然有效,并且療效可能與首次治療相似,與化療聯(lián)用同樣可獲得較好的效果,如氟達(dá)拉濱+利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)性惰性NHL,有效率為90%,CR達(dá)80%;另一方案BMR (Bedamustine+米托蒽醌+利妥昔單抗)的有效率為93%,CR為40%。惰性淋巴瘤近年的另一進(jìn)展是,年輕的復(fù)發(fā)患者,在常規(guī)治療緩解后,加用自體或異基因造血干細(xì)胞移植作為鞏固治療,兩種不同治療手段均能延長(zhǎng)患者的總生存率,特別是歐洲CUP Ⅲ期臨床研究的結(jié)果顯示,無論是否進(jìn)行體外凈化,自體移植的近期和遠(yuǎn)期療效均優(yōu)于單用常規(guī)化療組,取得了相當(dāng)不錯(cuò)的療效。利妥昔單抗能否與上述這些治療方法聯(lián)合應(yīng)用而進(jìn)一步提高療效,相關(guān)的研究正在進(jìn)行中,我們期待著這些研究結(jié)果。

    利妥昔單抗治療慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)

     CLL目前仍是不能治愈的疾病,多次復(fù)發(fā)后最終演變成為化療耐藥,為了提高CLL的治療效果,目前有多種方法可選擇,其中現(xiàn)階段研究較活躍的是CD₂₀單抗的治療。利妥昔單抗單藥治療CLL的效果不很理想,給予較高劑量或較大劑量密度時(shí),有效率可提高到40%~45%。近期,更多關(guān)注的是利妥昔單抗與化療的協(xié)同作用機(jī)制,臨床前研究提示,氟達(dá)拉濱可下調(diào)補(bǔ)體耐藥蛋白CD₄₆、CD₅₅和CD₅₉,使CLL細(xì)胞對(duì)補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞殺傷作用較為敏感,此外,利妥昔單抗可下調(diào)抗凋亡蛋白的表達(dá),而使CLL細(xì)胞對(duì)化療敏感。因此,大多數(shù)的研究均以利妥昔單抗聯(lián)合化療治療CLL。2005年Wierda 等報(bào)道氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗治療177例復(fù)發(fā)CLL,有效率為73%,CR為25%,無論患者是否曾用過利妥昔單抗、FC、氟達(dá)拉濱抑或烷化劑,各亞組的療效均獲得上述水平。TTP和OS分別為28個(gè)月和39個(gè)月,這一結(jié)果相當(dāng)喜人,其真正臨床價(jià)值有待前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究REACH (FCR 比 FC)結(jié)果的證實(shí)。

     目前,CLL的治療目標(biāo)應(yīng)為分子生物學(xué)緩解或治愈,故CLL患者經(jīng)利妥昔單抗聯(lián)合氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺治療后,應(yīng)采用更強(qiáng)烈的鞏固治療方法(如干細(xì)胞移植聯(lián)合其他同位素結(jié)合的單克隆抗體)以達(dá)到治愈的目的。

    其 他

     與上屆美羅華國(guó)際會(huì)議不同的是,本次會(huì)議除大多數(shù)講者來自歐洲和美洲外,尚有來自發(fā)展中國(guó)家的專家介紹了各自的治療經(jīng)驗(yàn),使會(huì)議增色不少。同時(shí),還有相當(dāng)部分的作者以壁報(bào)的形式報(bào)道了各自的治療結(jié)果。

     總之,作為第一個(gè)成功應(yīng)用于治療NHL的單克隆抗體利妥昔單抗,為NHL的治療開創(chuàng)了嶄新的篇章。現(xiàn)階段利妥昔單抗聯(lián)合化療一線治療惰性或侵襲性淋巴瘤的臨床地位得到了進(jìn)一步確立,利妥昔單抗維持治療以及利妥昔單抗治療CLL和套細(xì)胞淋巴瘤的臨床研究不斷深入,相信通過以利妥昔單抗為代表的新一代免疫化療的應(yīng)用,將為提高淋巴瘤根治率帶來新希望。