導(dǎo)讀：肺癌患者的5年存活率與30年前相比有了很大提高，這與現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)的發(fā)展和進(jìn)步有密切的關(guān)系。先進(jìn)儀器，使肺癌可以早檢查，早治療。與此同時，藥學(xué)水平也在不斷的提高，治療肺癌的多種分子靶向藥相繼問世。靶向治療相比傳統(tǒng)治療作用更準(zhǔn)確，副作用更小，使得抗癌而不破壞機(jī)體免疫不再是空想。靶向治療已產(chǎn)生巨大的影響，我們期望我國能充分運(yùn)用中西醫(yī)療法的優(yōu)勢，為人類最終能攻克癌癥出一份力量。

腫瘤生物免疫治療——研究進(jìn)展

美國NCCN非小細(xì)胞肺癌治療指南2007年第一版
作者：石遠(yuǎn)凱　中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院
近年來，世界范圍內(nèi)肺癌的發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)逐漸升高的趨勢。隨著我國工業(yè)化和城市化進(jìn)程的不斷加快，肺癌，尤其是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的防控現(xiàn)狀不容樂觀。為提高我國的肺癌診療水平，借鑒歐美國家的成熟經(jīng)驗(yàn)具有重要意義。本文主要著眼于NSCLC的綜合治療，介紹美國國家癌癥綜合網(wǎng)（NCCN）指南2007年第一版的治療原則和一些研究進(jìn)展，供同仁參考。
病理診斷要點(diǎn)與預(yù)后因素
病理學(xué)檢查旨在明確肺癌分類、確定腫瘤侵襲范圍以及手術(shù)切除是否完全等。無論是建立腫瘤的診斷、確定治療方案，還是進(jìn)行流行病學(xué)以及臨床研究，均應(yīng)以世界衛(wèi)生組織（WHO）的腫瘤診斷分類體系為基礎(chǔ)。因此，肺癌術(shù)后病理學(xué)診斷的根據(jù)應(yīng)該是WHO肺部腫瘤組織學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)。
細(xì)支氣管肺泡癌（BAC）近年來受到越來越多的重視，一方面由于BAC的發(fā)病率有所升高，更重要的原因是表皮生長因子受體—酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）對該類型肺癌有較好的療效。嚴(yán)格意義上的BAC僅沿著原有的肺泡結(jié)構(gòu)蔓延，既不侵犯肺實(shí)質(zhì)和胸膜，又不侵入淋巴引流系統(tǒng)。此類單純型BAC只占全部NSCLC的2%~5%，但大約20%NSCLC的腫瘤組織中包含BAC成分。
對以往臨床研究的分析顯示，常規(guī)化療對BAC的療效不佳，SWOG 9714研究采用紫杉醇96小時持續(xù)滴注治療晚期BAC的客觀緩解率僅14%，中位總生存（OS）約12個月。而應(yīng)用EGFR-TKI治療BAC的效果較好，SWOG 0126研究顯示，吉非替尼治療曾化療和未曾化療的晚期BAC，分別可獲得3個月和4個月的中位疾病無進(jìn)展生存（PFS）；兩組的1年OS均為51%，3年OS分別為22%和23%。Miller等進(jìn)行的前瞻性Ⅱ期臨床研究采用厄羅替尼治療晚期單純型BAC和含有BAC成分的肺腺癌，全組的中位PFS和中位OS分別為4個月和17個月；存在K-RAS第2號外顯子基因突變者療效差、生存期短。
縱隔鏡和影像學(xué)檢查的地位
縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的判斷是影像學(xué)的難點(diǎn)之一，NCCN指南再次強(qiáng)調(diào)了縱隔鏡檢查是判斷縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn)。
CT掃描判斷縱隔淋巴結(jié)受侵是基于淋巴結(jié)體積的增大。在判斷體積無增大的隱性N2和N3病變時，單純CT掃描的假陰性率可達(dá)16%。對于T3病變和中心型T1或T2、周圍型T2病變，即使CT掃描未發(fā)現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，也應(yīng)進(jìn)行縱隔鏡檢查。與單純CT掃描相比，縱隔鏡聯(lián)合CT掃描能夠更準(zhǔn)確地判斷N2病變，特異性分別為71%和89%。
以病變體積為判斷標(biāo)準(zhǔn)的CT掃描存在固有的缺陷，以組織代謝活性為成像基礎(chǔ)的正電子發(fā)射斷層掃描（PET）或PET/CT能夠在一定程度上彌補(bǔ)CT掃描的不足。臨床研究發(fā)現(xiàn)，在確認(rèn)N2和N3淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面，PET的敏感性超過CT（81%和76%）。1999年發(fā)表的一篇薈萃分析比較了PET和CT掃描診斷NSCLC縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的效果。PET的敏感性和特異性分別為79%和91%，CT掃描的敏感性和特異性分別為60%和77%（P<0.001）。Ahmed等2006年報(bào)道的研究結(jié)果顯示，以活檢病理為評價標(biāo)準(zhǔn)，PET/CT診斷縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性和特異性分別為93%和58%，增強(qiáng)CT掃描分別為80%和69%。由此認(rèn)為PET/CT的敏感性更高，特異性稍差，對于PET/CT陽性的病例應(yīng)進(jìn)行縱隔鏡活檢。
NCCN指南強(qiáng)調(diào)，即使PET檢查提示縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，仍需手術(shù)標(biāo)本病理或經(jīng)氣管細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)進(jìn)一步證實(shí)。
外科治療
手術(shù)是Ⅰ期或Ⅱ期NSCLC患者的最佳治療手段，腫瘤完全切除后的5年OS分別為57%～67%和38%～55%。對于Ⅰ期和ⅡA、ⅡB期（T2，N1）的患者，應(yīng)該積極考慮外科治療。
實(shí)施擇期手術(shù)前應(yīng)制定完整的手術(shù)方案，進(jìn)行必要的影像學(xué)檢查以供胸外科醫(yī)生參考，確定腫瘤能否完整切除。如果患者心肺功能等身體狀況良好，應(yīng)盡可能行肺葉或一側(cè)肺切除；袖狀切除有利于保持肺功能，在切緣干凈和解剖允許的條件下優(yōu)于全肺切除。如果患者肺功能嚴(yán)重減退，可施行肺段或楔形切除等較局限的手術(shù)，但能否獲得治愈仍有爭議。
淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移范圍對于疾病分期十分重要，術(shù)中應(yīng)切除N1和N2淋巴結(jié)，淋巴結(jié)清掃或探查的范圍應(yīng)至少包括3組N2淋巴結(jié)。作為外科分期的手段，縱隔淋巴結(jié)完全切除和淋巴結(jié)采樣何者為優(yōu)尚存爭議。對比這兩種方法的ACOSOG Z0030研究有可能得出明確結(jié)論。
電視輔助的胸腔鏡手術(shù)（VATS）是近年發(fā)展起來的一種微創(chuàng)外科療法。與標(biāo)準(zhǔn)的開胸手術(shù)相比，VATS引起的疼痛輕微，術(shù)中出血較少，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和手術(shù)相關(guān)死亡率低，患者住院時間短。對于老年和高危患者，VAST出院后生活自理能力恢復(fù)更快。臨床研究顯示，VATS治療Ⅰ期NSCLC的效果與常規(guī)開放手術(shù)相似，5年OS和局部復(fù)發(fā)率無明顯差異。因此，指南中推薦VATS用于那些腫瘤能夠完全切除，但由于身體狀況等原因不能耐受標(biāo)準(zhǔn)開胸手術(shù)的患者。
 
放療
1988年進(jìn)行的術(shù)后輔助放療的薈萃分析顯示，腫瘤完全切除的早期NSCLC進(jìn)行術(shù)后輔助放療不利于延長生存期。最近對7465例Ⅱ－Ⅲ期NSCLC進(jìn)行的回顧性分析顯示，輔助放療只能使N2患者獲益。所以NCCN指南專家組認(rèn)為，對于手術(shù)切緣干凈的早期NSCLC術(shù)后輔助放療不宜作為常規(guī)治療。
對于不宜施行手術(shù)的Ⅰ期或Ⅱ期病例，可考慮給予根治性放療。對4357例患者進(jìn)行的研究顯示，未行手術(shù)的Ⅰ期或Ⅱ期NSCLC如進(jìn)行放療能夠使中位生存期延長5～7個月。
如果手術(shù)標(biāo)本切緣干凈，但縱隔淋巴結(jié)陽性，應(yīng)行術(shù)后化放療續(xù)貫或同步治療。如果手術(shù)切緣有腫瘤殘存，原則上應(yīng)再次手術(shù)切除。如失去再次手術(shù)切除的機(jī)會，則應(yīng)先行放療，之后化療，或進(jìn)行同步化放療。
全身治療
術(shù)后輔助化療 Ohta等在2006年報(bào)道ⅠB期NSCLC完全切除后的中位無病生存（DFS）僅約9個月，術(shù)后1年復(fù)發(fā)率高達(dá)56.8%。提示根治術(shù)后有必要進(jìn)行輔助治療。
2006年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會報(bào)道的LACE薈萃分析顯示，與術(shù)后觀察相比，中位隨訪5.1年時，以順鉑為基礎(chǔ)的術(shù)后輔助化療能夠降低死亡風(fēng)險11% [風(fēng)險比（HR）0.89，95%置信區(qū)間(CI):0.82-0.96]，P<0.005，5年OS相應(yīng)提高4.2%。對結(jié)果的進(jìn)一步分析顯示，Ⅱ期和Ⅲ期患者從輔助化療中獲益較多，而ⅠA期的遠(yuǎn)期生存率則有可能降低，死亡風(fēng)險提高41%（HR:1.41，95%CI:0.96-2.09），但由于95%CI跨越1.0水平，故該結(jié)論尚不肯定。
目前對于ⅠB期術(shù)后輔助化療的作用仍有爭議。CALGB 9633研究結(jié)果的分析顯示，與術(shù)后不化療相比，隨著觀察時間的延長，ⅠB期CBP/PTX術(shù)后輔助化療延長OS的作用逐漸消失。化療組與觀察組的2年OS分別為90%和84%（P=0.05），3年OS分別為79%和71%（P=0.043），但4年OS分別降低到69%和61%（P=0.80）。另外，LACE分析結(jié)果同樣顯示ⅠB期輔助化療很少獲益。因此NCCN指南并未強(qiáng)烈推薦ⅠB期、手術(shù)切緣陰性的患者進(jìn)行輔助化療，觀察隨診也可以接受。
NCCN專家組推薦對完全切除術(shù)后的非小細(xì)胞肺癌患者給予含鉑的兩藥方案進(jìn)行術(shù)后輔助化療，但I(xiàn)A 期、支氣管肺泡癌、全肺切除、一般狀態(tài)（PS）ECOG評分≥2、手術(shù)合并癥導(dǎo)致的術(shù)后恢復(fù)慢和其它不適宜應(yīng)用含鉑方案的病人除外。建議中還提出輔助化療不宜超過4療程。對根治術(shù)后的單純支氣管肺泡細(xì)胞癌，不推薦進(jìn)行輔助化療和輔助放射治療。
晚期患者的治療 全身治療主要用于已無法施行根治性手術(shù)或放療的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC，主要采用化療和分子靶向治療，局部晚期病例可酌情進(jìn)行同步化放療。
與最佳支持治療（BSC）相比，以鉑類為基礎(chǔ)的化療能夠延長生存期、提高生活質(zhì)量。但是含鉑兩藥方案的療效仍不能令人滿意：總體有效率25%～35%，中位至疾病進(jìn)展時間（TTP） 4～6個月，中位OS 8～10個月，2年OS不到20%。近期研究顯示，化療聯(lián)合抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）單抗能夠延長生存期，而聯(lián)合EGFR-TKI的效果不理想。
一線治療
Schiller等進(jìn)行的隨機(jī)對照臨床研究的結(jié)果，確定了以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合方案作為晚期NSCLC標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案的地位。鉑類聯(lián)合PTX、TXT、GEM或VP16等藥物的方案療效相似。NCCN指南強(qiáng)調(diào)，化療只能使一般狀況良好者（ECOG PS 0－1）獲益。對于老年或ECOG PS 2的患者，應(yīng)給予單藥化療；對于ECOG PS>2者不宜化療。
靶向治療的重要進(jìn)展之一是確認(rèn)了抗VEGF單抗聯(lián)合化療作為一線治療的地位和作用。ECOG 4599研究結(jié)果顯示，在PTX/CBP方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用貝伐單抗一線治療ⅢB期和Ⅳ期NSCLC，與單純PTX/CBP方案化療相比能夠提高有效率（27%和10%，P<0.0001）、延長中位PFS（6.4和4.5個月，P<0.0001）和OS（12.5和10.2個月，P=0.0075）。該研究治療組的中位OS突破了1年，提示抗血管生成治療具有重要作用。所以，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)貝伐單抗聯(lián)合化療作為NSCLC的一線治療，但不宜單獨(dú)使用。根據(jù)以往Ⅱ期臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)，ECOG 4599研究的入組病例中排除了鱗癌、咯血、腦轉(zhuǎn)移及進(jìn)行抗凝治療的患者，有肺栓塞的患者也不宜應(yīng)用貝伐單抗。結(jié)合ASCO肺癌治療指南，目前認(rèn)為，治療有效者的不應(yīng)超過6療程，而4療程治療無效者應(yīng)停止繼續(xù)治療。另外，指南中并未推薦貝伐單抗單藥治療晚期NSCLC。
我國研制的重組人血管內(nèi)皮抑制素為晚期NSCLC患者提供了另一個選擇。重組人血管內(nèi)皮抑制素能夠抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，從而抑制腫瘤新生血管的形成。Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與單純NVB/DDP（NP）方案化療相比，聯(lián)合應(yīng)用恩度治療NSCLC，無論作為一線還是二線治療，均可使1年OS提高約1倍。恩度聯(lián)合NP方案已經(jīng)獲得我國國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）批準(zhǔn)，用于初治或復(fù)發(fā)的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC的治療。
吉非替尼和厄羅替尼聯(lián)合化療作為晚期NSCLC一線治療的研究結(jié)果均顯示，化療聯(lián)合EGFR-TKI不能延長生存期。
對于無法手術(shù)切除的局部晚期NSCLC患者，RTOG 9410等研究結(jié)果證明同步放化療的療效優(yōu)于續(xù)貫放化療，NCCN組織中的多數(shù)治療中心也采用同步放化療。
同步放化療目前在我國的臨床研究和經(jīng)驗(yàn)都不多，所以應(yīng)該在經(jīng)過倫理委員會批準(zhǔn)的嚴(yán)格臨床研究方案中進(jìn)行選擇。
同步放化療緩解后鞏固治療的作用尚不能肯定。SWOG 9504和9019研究的結(jié)果提示，同步治療緩解后給予多烯紫杉醇比DDP/VP16鞏固治療能夠獲得更長的生存期，中位OS分別為26和15個月，5年OS分別為29%和17%。但SWOG 0023研究發(fā)現(xiàn)，同步放化療、多烯紫杉醇鞏固治療后再應(yīng)用吉非替尼作為維持治療非但不能延長生存期，而且與安慰劑相比還可能有害（中位OS分別為19和29個月）。因此，NCCN指南并未推薦同步放化療后繼續(xù)應(yīng)用化療或EGFR-TKI進(jìn)行鞏固或維持治療。
二線及三線治療
多烯紫杉醇、培美曲塞或厄羅替尼單藥作為二線治療的作用已經(jīng)得到肯定。
隨機(jī)對照臨床研究結(jié)果顯示多烯紫杉醇單藥作為二線治療不僅優(yōu)于BSC，而且1年生存率高于長春花堿和異環(huán)磷酰胺，即使CBP/PTX方案一線治療失敗后仍然有效。
對比培美曲塞和多烯紫杉醇療效的臨床試驗(yàn)顯示，二者療效和生存期相似，前者的不良反應(yīng)較輕。
BR.21研究的結(jié)果顯示，作為NSCLC的二線或三線治療，與安慰劑相比，厄羅替尼能夠使全組患者的中位OS從4.7個月延長到6.7個月，一年生存率也明顯提高。
雖然ISEL研究的結(jié)果顯示，作為NSCLC的二線或三線治療，與安慰劑相比，吉非替尼不能延長全組患者的OS，美國FDA也已經(jīng)據(jù)此停止其在美國的臨床應(yīng)用，但I(xiàn)SEL研究的亞組分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比，吉非替尼能夠明顯延長亞裔患者的OS，也有中國患者臨床療效的報(bào)告，所以SFDA仍然批準(zhǔn)其用于中國NSCLC患者的二線或三線治療。
 
參考文獻(xiàn)（略）



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