晚期非小細胞肺癌一線靶向治療的優化與展望

來源：百濟藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2009/11/25 9:19:00

    靶向治療的出現使晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的一線治療發生了意義深遠的變革，在這一背景下，含鉑雙藥化療的地位又發生了哪些變化？2009年10月16日，韓寶惠教授應邀在中國抗癌協會臨床腫瘤學協作專業委員會（CSCO）年會的衛星會上就晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的一線治療決策作了精辟分析。本文謹摘選報告精彩部分與讀者共享。

化療與靶向聯合治療的崛起
    非小細胞肺癌（NSCLC）是排名首位的腫瘤死亡原因，約70%～80%的患者在確診時已處于ⅢB～Ⅳ期，此類晚期患者的5年生存率不足5%，其治療具有高度挑戰性。
    1995年發表在《英國醫學雜志》上的一篇薈萃分析首次證實，含鉑化療可較最佳支持治療（BSC）顯著改善晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的生存，從而推動非小細胞肺癌（NSCLC）治療進入含鉑化療時代。2007年另一項薈萃分析再次證實，含鉑化療可將晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的死亡風險顯著降低22%，并將一年生存率提高8%。
    經過近十余年的發展，已有4種第三代化療藥物（紫杉醇、吉西他濱、長春瑞濱、多西他賽）用于與鉑類聯合進行晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的一線化療。然而ECOG 1594研究表明，4種第三代含鉑方案的總生存期（OS）無顯著差異，1年生存率均為31%～35%左右，因此含鉑化療進入了療效平臺期。
    靶向藥物的問世為晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的治療帶來新的曙光，應用靶向藥物與化療聯合以改善晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的一線療效成為近年來的研究熱點。以小分子酪氨酸蛋白激酶抑制劑（TKI）聯合一線化療進行的TRIBUTE、INTACT1、INTACT2等研究均未較單純化療獲得更佳的療效，而采用單克隆抗體的聯合治療研究獲得了一定的突破。在此背景下，有必要探討不同一線化療方案聯合靶向藥物的療效與安全性，對靶向聯合治療進行優化。

一線化療方案與靶向聯合治療的歷程與前景
    2006年發表在《新英格蘭醫學雜志》上的ECOG 4599研究率先在一線靶向聯合治療領域取得突破。該研究共納入超過700例晚期非鱗癌非小細胞肺癌（NSCLC）患者，隨機分組以紫杉醇+卡鉑（PC）聯合或不聯合貝伐單抗進行一線治療。結果顯示，無論是緩解率、無進展生存期（PFS）或中位OS，PC方案聯合貝伐單抗后均有顯著提高，疾病進展和死亡風險分別顯著降低34%和21%，中位OS更首次突破了12個月，接受聯合治療的患者在入組2年后仍有23%生存。聯合組的血液學不良反應和出血發生率有所增加，但總體可耐受。
    ECOG 4599研究首次證實一線化療聯合靶向治療后可獲得更大的生存益處，該研究結果在日本的JO19907研究中得到了驗證。180例日本晚期非鱗癌非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，一線接受PC化療聯合貝伐單抗組的客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別高達56%和90%，疾病進展風險也較僅行PC化療顯著降低39%，為PC化療聯合貝伐單抗在亞裔患者中的療效提供了直接證據。我國進行的研究亦表明，重組人血管內皮抑制素聯合PC化療亦可顯著提高緩解率和臨床獲益率，并具有良好的安全性。
    在以上三項研究中，以紫杉醇為基礎的PC一線化療方案聯合抗血管生成治療后，晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的治療療效均有提高且可耐受，因此PC作為與抗血管生成靶向藥物聯合的標準方案有其優勢。
    除PC方案外，吉西他濱+順鉑（GC）方案也曾在2007年公布的AVAiL研究中與貝伐單抗聯合進行了治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的探索。該研究共納入超過1000例非鱗癌患者，隨機以GC聯合安慰劑或兩種不同劑量的貝伐單抗進行治療。與ECOG 4599研究不同的是，雖然GC聯合貝伐單抗的PFS和ORR較化療對照組有顯著改善，但OS并無顯著延長。
    ECOG 4599與AVAiL兩項研究在生存獲益方面得到不同結果的原因一定程度上可能由患者群體、鉑類藥物或評估周期方面的差異導致，另一個可能的因素在于紫杉醇與吉西他濱對循環內皮祖細胞（CEP）作用不同。已知紫杉醇作用靶點為微管系統，使細胞停滯在G2/M期，進而抑制血管內皮細胞的增殖，而吉西他濱和多種其他化療藥物無此作用。貝伐單抗通過拮抗血管內皮生長因子（VEGF）而阻滯CEP釋放，從而增強對腫瘤生長的抑制。基于上述互補增強機制，以紫杉醇為基礎的PC方案可能較其他化療藥物更適于與貝伐單抗聯合進行一線治療。
    FLEX研究共納入超過1200例晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者，隨機以長春瑞濱+順鉑方案聯合或不聯合抗表皮生長因子受體（EGFR）的西妥昔單抗治療，結果顯示，聯合組的OS和緩解率較化療對照組有一定提高，但兩組間PFS無顯著差異。此外，由于該研究亞裔患者樣本量較小、組間病理類型和后續治療不平衡等原因，聯合治療未能在亞裔患者中顯示明確的治療優勢。基于長春瑞濱的化療方案聯合靶向治療后，3級以上粒細胞缺乏性發熱發生率達22%，限制了患者對該治療方案的耐受性。
    在目前已公布的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）一線靶向聯合治療中，尚未有基于多西他賽的大樣本研究數據見于報道。

EGFR-TKI是否能在一線治療領域取代化療？
    如前所述，EGFR-TKI聯合一線化療的研究均未獲得陽性結果，腫瘤學界將目光轉向在臨床特征和分子標志物指導下進行的EGFR-TKI一線單藥治療。以此思路進行的IPASS研究2008年一經公布即在肺癌學界引起巨大反響。該研究納入超過1200例不吸煙或輕度吸煙的亞裔腺癌患者，隨機以PC方案或吉非替尼（多吉美）進行一線治療。耐人尋味的是，在隨訪期最初6個月內，PC化療組的無進展生存率高于吉非替尼（多吉美）組，而兩組的PFS曲線在6個月后發生交叉。分子標志物分層分析顯示，PC化療在EGFR野生型和突變型患者中療效相近，而吉非替尼（多吉美）僅在EGFR突變型患者中較化療顯示出延緩疾病進展的優勢，而占可測患者40%的EGFR野生型群體接受吉非替尼（多吉美）一線治療反而大幅度增加疾病進展風險。另一方面，PC化療組和一線靶向治療的OS曲線基本重合，兩者的中位OS無顯著差異。采用相似設計的FIRST-SIGNAL研究得出的結論與IPASS基本一致。
    由此可見，根據種族、病理類型和吸煙史等臨床特征進行EGFR-TKI的一線治療雖然總體上較EGFR-TKI具有PFS優勢，但對EGFR野生型患者一線給予EGFR-TKI反而使疾病進展風險增加。IPASS 及近期FIRST-SIGNAL 研究均證實，在優勢人群中一線使用EGFR-TKI或化療得到的總體OS相當，兩種一線治療策略并沒有比較出明確的優劣。
    此外，2008年發表的一項研究顯示，體力狀態（PS）評分為2的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者隨機接受PC化療或EGFR-TKI一線治療，結果靶向組OS較化療組更短（6.6個月對9.7個月，P=0.018）。該研究再次提示，對于EGFR突變狀態不明的患者，選擇EGFR-TKI一線治療具有較大的盲目性。

總結
    靶向治療的異軍突起為晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的治療格局帶來了重大變革，但在這一現狀下化療的地位不僅并未被靶向治療取代，反而在個體化治療的大潮中得到鞏固，靶向聯合治療模式更為一線化療突破療效平臺帶來了新的契機。在現有第三代一線含鉑方案中，紫杉醇+卡鉑方案聯合貝伐單抗等抗血管生成治療是最為經典的模式之一，其療效和安全性數據均較充分。此外，面對大多數初治患者EGFR突變狀態未知的臨床現實，化療仍是一線治療必須考慮的選項之一。

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