【藥品名稱】
商品名：達(dá)希納/ Tasigna
通用名：尼洛替尼膠囊
英文名：Nilotinib Capsules
漢語(yǔ)拼音：NiluoTini Jiaonang

【主要成份】
本品主要成份為尼洛替尼。

【性狀】
本品為膠囊，內(nèi)容物為白色至黃色粉末。

【適應(yīng)癥】
用于對(duì)既往治療（包括伊馬替尼）耐藥或不耐受的費(fèi)城染色體陽(yáng)性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期或加速期成人患者。

【用法用量】
推薦劑量為每日2次，每次400mg，間隔約12小時(shí)，飯前至少1小時(shí)之前或飯后至少2小時(shí)之后服用。
只要患者持續(xù)受益，本品治療應(yīng)持續(xù)進(jìn)行。膠囊應(yīng)用水完整吞服，不應(yīng)咀嚼或吮吸，不應(yīng)打開膠囊。手接觸膠囊后應(yīng)立即清洗。小心不要吸入膠囊中的任何粉末（比如膠囊損壞），也不要讓藥粉接觸皮膚或粘膜。如果發(fā)生皮膚接觸，用肥皂和水清洗局部。如果眼睛接觸了藥粉，用水沖洗。如果膠囊中的藥粉撒出，應(yīng)該用手套和可棄去的濕毛巾擦去，置于密封的容器中正確丟棄。

劑量調(diào)整：如果心電圖顯示QTc>480毫秒，則應(yīng)停止服用本品，及時(shí)檢測(cè)血清鉀和鎂，如果血清鉀和鎂低于正常值低限，則應(yīng)補(bǔ)液使之達(dá)到正常范圍，并必須檢查合并用藥的情況；如果QTcF恢復(fù)到<450毫秒，并與基線值相差不超過(guò)20毫秒，則可在2周內(nèi)恢復(fù)本品先前的劑量；如果2周后，QTcF在450-480毫秒之間，則應(yīng)降低本品劑量至每日1次400mg；如果降低劑量至每日400mg后，QTcF仍>480毫秒，則應(yīng)停止使用本品。任何1次的劑量調(diào)整，均應(yīng)在7天后復(fù)查心電圖。
如果出現(xiàn)血液學(xué)毒性（加速期：ANC<0.5×109/升或血小板<10×109/升；慢性期：ANC<1.0×109/升或血小板<50×109/升），應(yīng)暫停本品的使用，如果2周內(nèi)加速期患者血象恢復(fù)至ANC>1.0×109/升或血小板>20×109/升以上，或者慢性期患者血象恢復(fù)至ANC>1.0×109/升或血小板>50×109/升，則可以重新按照初始劑量服用。如果血象仍然低，可考慮減低本品劑量，每日服用1次，每次400mg。
如果出現(xiàn)有顯著臨床意義的中度或嚴(yán)重的非血液學(xué)毒性，應(yīng)該中止服藥；一旦毒性緩解，可以恢復(fù)每日1次，每次400mg的劑量。如果臨床上適合，可考慮將劑量重新增加至每日2次，每次400mg。
血清脂肪酶升高：如果出現(xiàn)3-4級(jí)血清脂肪酶升高，劑量應(yīng)降低至每日1次，每次400mg或中止服藥。應(yīng)每月監(jiān)測(cè)血清脂肪酶。
膽紅素和肝轉(zhuǎn)氨酶升高：如果出現(xiàn)3-4級(jí)膽紅素升高，劑量應(yīng)降低至每日1次，每次400mg或中止服藥。應(yīng)每月監(jiān)測(cè)膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶。
特殊劑量推薦：
兒童和青少年：尚無(wú)在兒童或青少年中進(jìn)行的臨床研究。所以不推薦用于治療小于18歲的患者。
老年患者：對(duì)超過(guò)65歲的患者，不需要進(jìn)行特殊的劑量調(diào)整。
腎功能不全的患者：尚無(wú)在腎功能不全的患者中進(jìn)行的臨床研究。
本品及其代謝產(chǎn)物只有少部分經(jīng)腎排泄，所以預(yù)計(jì)腎功能不全的患者并不會(huì)出現(xiàn)總體清除率的降低。對(duì)腎功能不全的患者，不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。
肝功能不全的患者：沒有在肝功能不全的患者中對(duì)本品進(jìn)行過(guò)研究。所以對(duì)轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)正常值2.5倍或膽紅素升高超過(guò)正常值1.5倍的肝功能不全患者，不推薦本品治療。

【藥物過(guò)量】
尚無(wú)藥物過(guò)量的病例報(bào)告。當(dāng)過(guò)量發(fā)生時(shí)，應(yīng)密切觀察患者并給予適當(dāng)?shù)闹С种委煛?br/>
【服藥與進(jìn)食】
空腹服用(飯前至少1小時(shí)之前或飯后至少2小時(shí)之后用水完整吞服。).

【禁忌】
對(duì)本品活性物質(zhì)或任何賦形劑成份過(guò)敏者；伴有低鉀血癥、低鎂血癥或長(zhǎng)QT綜合征的患者禁用。

【注意事項(xiàng)】
骨髓抑制：本品能引起3/4級(jí)血小板減少、中性粒細(xì)胞減少和貧血。在最初的2個(gè)月，應(yīng)每隔2周做一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，之后可每個(gè)月檢測(cè)一次，或者在有臨床指征時(shí)進(jìn)行。骨髓抑制一般是可逆的，可以通過(guò)暫時(shí)停用本品或降低劑量來(lái)控制。
QT間期延長(zhǎng)：已經(jīng)顯示本品能延長(zhǎng)心室復(fù)極，可通過(guò)心電圖上的QT間期檢測(cè)出來(lái)，呈劑量依賴性。QT間期延長(zhǎng)能夠引起尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速，可能引起昏厥、驚厥和/或死亡。
本品禁用于低鉀血癥和低鎂血癥或長(zhǎng)QT綜合征的患者。在使用本品之前，應(yīng)糾正低鉀血癥和低鎂血癥，并在治療期間定期監(jiān)測(cè)電解質(zhì)。避免使用已知延長(zhǎng)QT間期的藥物和強(qiáng)CYP3A4抑制劑。在基線時(shí)、服藥開始7天后、有臨床指征時(shí)定期做心電圖，在劑量調(diào)整之后也需要做心電圖。
猝死：在一項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床研究中接受本品治療的867例患者中有5例猝死的報(bào)道（0.6%）。在擴(kuò)展用藥項(xiàng)目中觀察到了相似的發(fā)生率。與尼洛替尼相關(guān)的早發(fā)猝死提示這可能與心室復(fù)極化的異常有關(guān)。
血清脂肪酶升高：使用本品會(huì)引起血清脂肪酶升高。建議慎用于有胰腺炎病史的患者。應(yīng)該定期監(jiān)測(cè)血清脂肪酶水平。
肝功能異常：使用本品可能引起膽紅素、ALT/AST和堿性磷酸酶升高，應(yīng)定期進(jìn)行肝功能檢測(cè)。
電解質(zhì)異常：使用本品可能引起低磷、低鉀、高鉀、低鈣和低鈉血癥。在開始使用本品之前必須糾正電解質(zhì)異常，治療過(guò)程中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)電解質(zhì)。
藥物相互作用：避免使用CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑或延長(zhǎng)QT間期的藥物。如果患者必須使用這樣的藥物治療，應(yīng)該考慮停止本品的服用；如果不能停止本品的治療，并需要同時(shí)服用上述藥物時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)QT間期。
食物的作用：進(jìn)食會(huì)使本品的生物利用度增加。本品不應(yīng)與食物一起服用。服藥前2小時(shí)之內(nèi)和服藥后1小時(shí)之內(nèi)避免進(jìn)食。應(yīng)該避免進(jìn)食葡萄柚汁和其它已知的有抑制CYP3A4作用的食物。
肝損害：在肝損害的患者中尚未進(jìn)行過(guò)對(duì)本品的研究。臨床研究已經(jīng)排除了ALT和/或AST>2.5（或>5，如果與疾病相關(guān)的話）倍正常值上限和/或總膽紅素>1.5倍正常值上限的患者。本品主要經(jīng)肝代謝，因此，肝損害患者的本品暴露量可能增加，推薦在肝損害的患者中謹(jǐn)慎使用，并且應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)這些患者的QT間期延長(zhǎng)。
乳糖：本品含有乳糖，所以對(duì)于有遺傳性半乳糖不耐受問題、嚴(yán)重的乳糖缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收障礙的患者，不推薦使用本品。
實(shí)驗(yàn)室檢查：在最初的2個(gè)月，應(yīng)每隔2周做一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，之后可每個(gè)月檢測(cè)一次。應(yīng)定期檢查生化。在基線時(shí)、服藥開始7天后、有臨床指征時(shí)應(yīng)定期做心電圖，在劑量調(diào)整之后也應(yīng)該做心電圖。對(duì)接受本品的患者，應(yīng)該根據(jù)醫(yī)生的判斷進(jìn)行一定頻率的實(shí)驗(yàn)室檢查。
對(duì)駕駛能力和操作機(jī)器能力的影響：尚未進(jìn)行過(guò)本品對(duì)駕駛能力和操作機(jī)器能力的影響的研究。不良反應(yīng)中如頭昏、惡心和嘔吐，在本品治療期間是有可能出現(xiàn)的，所以駕駛或操作機(jī)器時(shí)應(yīng)該謹(jǐn)慎。

【兒童用藥】
尚無(wú)在兒童或青少年中進(jìn)行的臨床研究，所以不推薦用于治療小于18歲的患者。

【老年患者用藥】
對(duì)超過(guò)65歲的患者，不需要進(jìn)行特殊的劑量調(diào)整。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】
孕婦及哺乳期婦女禁用。

【不良反應(yīng)】
主要毒性是骨髓抑制，皮疹、瘙癢、惡心、頭痛、疲勞、便秘和腹瀉。觀察到骨痛、關(guān)節(jié)炎、肌肉痙攣、外周水腫、胸膜和心包積液、水潴留和心衰、胃腸道出血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血和QTc間期>500毫秒。其他不良反應(yīng)參見產(chǎn)品說(shuō)明書。

【藥物相互作用】
可能增加本品血清濃度的藥物：本品是經(jīng)肝臟中的CYP3A4代謝的，所以也是多重藥物外排泵P-糖蛋白（Pgp）的底物。在健康受試者中，當(dāng)與CYP3A4強(qiáng)抑制劑酮康唑合用時(shí)，本品的生物利用度增加了3倍。所以應(yīng)該避免與酮康唑或其它CYP3A4強(qiáng)抑制劑（如伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、利托那韋和其它蛋白酶抑制劑）同時(shí)使用。可以考慮沒有或僅有弱的CYP3A4抑制作用的替代的合并用藥。
可能減少本品血清濃度的藥物：同時(shí)服用CYP3A4誘導(dǎo)劑（如利福平、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英和貫葉連翹）可能減少本品的暴露。在需要使用CYP3A4誘導(dǎo)劑的患者中，應(yīng)該考慮替代的具有較小酶誘導(dǎo)作用的藥物。
可能被本品改變血清濃度的藥物：在體外，本品是CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9和CYP2D6的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。在健康受試者中，服用單劑本品和咪達(dá)唑侖，咪達(dá)唑侖的暴露增加了30%。當(dāng)同時(shí)服用本品和這些酶的治療指數(shù)窄的底物時(shí)，應(yīng)該謹(jǐn)慎。在進(jìn)行香豆素（CYP2C9和CYP3A4的底物）治療的患者中，應(yīng)該增加對(duì)INR的監(jiān)測(cè)。
抗心律失常藥和其它可能延長(zhǎng)QT間期的藥物：本品應(yīng)該慎用于患有或可能發(fā)生QT間期延長(zhǎng)的患者，包括服用抗心律失常藥物，如服用胺碘酮、丙吡胺、普魯卡因胺、奎尼丁、索他洛爾，或服用其它可能導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)的藥物，如氯喹、鹵泛群、克拉霉素、氟哌啶醇和美沙酮。

【FDA妊娠分級(jí)】
有危害性，但盡管如此，孕婦用藥后絕對(duì)有益（例如用該藥物來(lái)挽救孕婦的生命，或治療用其他較安全的藥物無(wú)效的嚴(yán)重疾病）。

【藥理作用】
在CML的鼠科動(dòng)物模型中，尼洛替尼選擇性地與Bcr-Abl激酶的ATP結(jié)合位點(diǎn)高度結(jié)合，在細(xì)胞系中和原發(fā)的Ph+CML白血病細(xì)胞中，抑制細(xì)胞增殖并延長(zhǎng)生存期。本品能有效對(duì)抗伊馬替尼耐藥突變形式的Bcr-Abl。在治療劑量，本品也能抑制PDGFR和c-Kit激酶。

【藥代動(dòng)力學(xué)】
吸收：絕對(duì)生物利用度未知。如果生物利用度的計(jì)算基于口服14C標(biāo)記的本品后，在糞便中的檢測(cè)到的放射活性的話，則結(jié)果為大約30%。達(dá)峰時(shí)間（Tmax）為3小時(shí)。與食物同服時(shí)相比空腹條件服用時(shí)，血藥峰濃度（Cmax）和藥-時(shí)曲線下面積（AUC）分別高出112%和82%。進(jìn)餐后30分鐘或2小時(shí)后服用，本品的生物利用度分別增加29%和15%。本品的吸收是可飽和的。
分布：大約98%的本品與血漿蛋白結(jié)合（白蛋白和α1-酸糖蛋白）。本品的全血-血漿比是0.68。估計(jì)分布容積為174升。尚未對(duì)是否透過(guò)腦脊液進(jìn)行研究。
代謝：本品經(jīng)肝臟代謝，主要代謝途徑是通過(guò)CYP3A4去甲基和羥基化。本品是血清中的主要循環(huán)成分（87.5%），其代謝產(chǎn)物對(duì)本品的藥理作用無(wú)顯著貢獻(xiàn)。
消除：在健康受試者中，服用單劑放射標(biāo)記的本品后，超過(guò)90%的劑量在7天內(nèi)消除，主要從糞便中。母體藥物占68.5%，以代謝產(chǎn)物形式排泄的占21.4%。在尿中排泄的占4.5%（以葡萄糖苷酸的形式）。從多次每日劑量的藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究中得出的消除半衰期約為17小時(shí)。

【貯藏】
30°C以下保存。

【有效期】
24個(gè)月。

【批準(zhǔn)文號(hào)】
注冊(cè)證號(hào)H20090606

【生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：Novartis Pharma Stein AG

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