【藥品名稱】
通用名稱：注射用硼替佐米
商品名稱：萬珂TM(Velcade)
英文名稱：Bortezomib for Injection
漢浯拼音：Zhusheyong Pengtizuomi

【成份】
本品主要成份為硼替佐米。

【性狀】
本品為白色或類白色塊狀物或粉末。

【藥理毒理】
●藥效學
硼替佐米是哺乳動物細胞中26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑制劑。26S蛋白酶體是一種大的蛋白質復合體，可降解泛蛋白。泛蛋白酶體通道在調節特異蛋白在細胞內濃度中起到重要作用，以維持細胞內環境的穩定。蛋白水解會影響細胞內多級信號串聯，這種對正常的細胞內環境的破壞會導致細胞的死亡。而對26S蛋白酶體的抑制可防止特異蛋白的水解。體外試驗證明硼替佐米對多種類型的癌細胞具有細胞毒性。臨床前腫瘤模型體內試驗證明硼替佐米能夠延遲包括多發性骨髓瘤在內的腫瘤生長。
●毒理學
尚未進行硼替佐米的致癌性研究。
用中國倉猝鼠卵巢細胞進行體外染色體畸變分析顯示硼替佐米有誘裂活性(染色體結構畸變)。體外誘變性分析(埃姆斯試驗)和小鼠體內小核分析結果顯示硼替佐米沒有基因毒性。
尚未對生育影響進行研究，但是在一般毒理學研究中對生殖組織進行了評價。6個月的大鼠毒理研究顯示，劑量≥0.3mg/㎡(臨床推薦劑量的1/4)時發現對卵巢有變性的作用，劑量為1.2mg/㎡時發現有變性的改變。本品可能對男性或女性的生育能力有潛在影響。

【藥代動力學】
對8名多發性骨髓瘤患者靜脈給予本品1.3mg/㎡，最大血藥濃度中值為509mg/ml(范圍109-1300mg/ml)，肌酐清除率為3l-169ml/min。對晚期惡性腫瘤患者給予本品1.45-2.00mg/㎡，首劑量后的平均消除半衰期為9-15小時。作為單藥，推薦劑量的硼替佐米在多發性骨髓瘤患者體內的藥代動力學尚不完全明確。
●分布
尚未對推薦劑量的硼替佐米在多發性骨髓瘤患者體內的分布容積進行研究。濃度為100-1000mg/ml時，硼替佐米與人體血漿蛋白的平均結合率為83％。
●代謝
利用人體肝微粒體和互補脫氧核糖核酸(cDNA)表達的細胞色素P450同工酶進行的體外研究顯示，硼替佐米主要通過細胞色素P450酶系的3A4、2D6、2C19、2C9和IA2酶氧化代謝。主要代謝途徑是去硼酸化，形成2個去硼酸化代謝物，再通過羥基化形成幾個代謝產物。去硼酸化的硼替佐米代謝產物無抑制26S蛋白酶體的活性。8名患者給藥后10-30分鐘的血漿數據顯示，血漿中代謝產物的濃度比原形藥物低。
●消除
尚未對硼替佐米在人體內的消除途徑進行研究。
●特殊人群
年齡、性別和人種：尚未就年齡、性別和人種對硼替佐米藥代動力學影響進行評價。
肝功能損害的患者：尚未進行對肝功能損害患者的藥代動力學研究。
腎功能損害的患者：尚未進行對腎功能損害患者的藥代動力學研究。臨床研究中患者的肌酐清除率為13.8-220m1/min。
兒童：尚無兒童藥代動力學資料。

【適應癥】
本品用于多發性骨髓瘤患者的治療，此患者在使用本品前至少接受過兩種治療，并在最近-次治療中病情還在進展。
本品的有效性基于它的有效率。尚無臨床對照試驗證明其臨床利益，如對存活率的改善。

【用法用量】
本品的推薦劑量為單次注射1.3mg/㎡，每周注射2次，連續注射2周(即在第1、4、日和11天注射)后停藥10天(即從第12至第2l天)。3周為1個療程，兩次給藥至少間隔72小時。
在臨床研究中，被確認完全有效的患者再接受另外2個周期的注射用硼替佐米治療。建議有效的患者接受8個周期的注射用硼替佐米治療。

【劑量調整以及重新開始治療】
當發生3級非血液學的或任何4級血液學的毒性(不包括下面討論的神經病)時，應暫停本品治療。一旦毒性癥狀得到緩解，可以重新開始本品的治療，劑量減少25%(例如： 1.3mg/㎡降低到1.0mg/㎡；1.0mg/㎡降低到0.7mg/㎡)。如果患者發生與本品治療有關的神經痛或周圍感覺神經病，應按下表推薦的調整劑量進行治療。如果患者本身患有嚴重的神經病，只有權衡利弊后方可使用本品。
表1：當發生與本品治療有關的神經痛或者外周感覺神經病時推薦的劑量調整
外周神經病癥狀和體征的嚴重程度 　　用法用量調整
1級(感覺異常或者反射喪失)，不伴有疼痛或者功能喪失 　　不改變
1級，伴有疼痛或者2級（功能障礙，但不影響日常生活） 　　　劑量降至1.0mg/㎡
2級，伴有疼痛或者3級（不影響日常生活） 　　　暫停本品的治療直至毒性緩解后恢復本品的的治療，劑量降至0.7mg/㎡，并且改為每周注射一次。
4級（永久的感覺喪失，功能障礙） 　　 停止本品的治療。
NCI常見毒性標準
給藥方法
本品須用3.5ml生理鹽水完全溶解后在3-5秒內通過導管靜脈注射，隨后使用注射用0.9%氯化鈉溶液沖洗。
不良反應
在兩項臨床研究中，228名多發性骨髓瘤患者接受本品治療，劑量為1.3mg/m2，每周注射2次，連續注射2周后停藥10天(即21天為1個療程)，最多持續8個療程。
最常見的不良事件有虛弱(包括疲勞、不適和乏力)(65%)、惡心(64%)、腹瀉(51%)、食欲下降(包括厭食)(43%)、便秘(43%)、血小板減少(43％)、周圍神經 病(包括周圍感覺神經病和周圍神經病加重) (37%)、發熱(36％)、嘔吐(36％)和貧血(32％)。
14％的患者至少有過一次4級不良反應，最常見的不良反應為血小板減少(3％)和中性粒細胞減少癥(3％)。

【嚴重不良事件】
嚴重不良事件的定義為，無論是否有因果關系任何導致死亡、危及生命、導致住院或延長住院時間、造成明顯殘疾或為重大的醫療事件。在研究過程中，228位患者中共有113位(50％)發生了嚴重不良事件。最常見的嚴重不良事件包括發熱(7％)、肺炎(7％)、腹瀉(6％)、嘔吐(5％)、脫水(5％)和惡心(4％)。
18％的患者因研究者認為與藥物相關的不良事件而導致停藥，停藥原因包括周圍神經病(5％)、血小板減少(4％)、腹瀉(2％)和疲勞(2％)。
在試驗中有2例死亡的報告，研究者認為可能與研究的藥物有關，1例為心跳呼吸停止，另1例為呼吸衰竭。
最常見的不良事件列干表4，發生率≥10％的不良事件均包括在內。單臂研究通常不能鑒別不良事件是由藥物造成還是患者基礎疾病所致。

【規格】
每瓶含有3.5mg硼替佐米的無菌凍干粉末。

【貯藏】
在25℃（15~30℃）避光處保存。

【包裝】
玻璃藥瓶包裝。1瓶/盒。

【有效期】
24個月

【批準文號】
國藥準字J20050042

【生產企業】
生產企業：Ben Venue Laboratories Inc.
分裝企業：西安楊森制藥有限公司

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