【藥品名稱】
通用名：鹽酸多柔比星脂質體注射液
商品名：楷萊

【成份】
本品主要成份為鹽酸多柔比星脂質體。

【藥物分類】
抗腫瘤抗生素類

【 性狀】
本品是一種脂質體制劑，系將鹽酸多柔比星通過與甲氧基聚乙二醇的表面結合包封于脂質體中。這種工藝被稱作為空間穩定或隱匿，可以保護脂質體免受單核巨噬細胞系統（MPS）識別，從而延長其在血液循環中的時間。
本品為無菌、半透明的紅色混懸液，每瓶10 mL，含鹽酸多柔比星2 mg/mL，是用于單劑量靜脈滴注給藥的濃縮液。本品的活性成分為鹽酸多柔比星，是從一種波塞鏈霉菌表灰變種（strep tomyces peucetius var. caesius）培養液中提取得到的蒽環類細胞毒性抗生素。

【規格】
10ml:20mg

【 藥理作用】
多柔比星抗腫瘤的確切機理尚不清楚。一般認為它具有抑制DNA、RNA和蛋白合成的細胞毒作用。這是由于這種蒽環類抗生素能嵌入DNA雙螺旋的相鄰堿基對之間，從而抑制其解鏈后再復制。
用本品對動物進行多劑量給藥的研究中所顯示的毒性與人體長期滴注鹽酸多柔比星的結果相近。本品是將鹽酸多柔比星包封并隱匿于脂質體中，因而其毒性反應的程度有所不同。
心臟毒性 ：兔的研究表明，合用本品的心臟毒性低于使用一般鹽酸多柔比星制劑。
皮膚毒性 ：在大鼠和狗進行的重復給藥試驗中，用相當于臨床應用的劑量可見嚴重的皮膚炎癥和潰瘍形成。在狗的研究中，降低給藥劑量或者延長給藥間隔可減少這些損傷的發生率和減輕嚴重程度。在長期靜脈滴注用藥的病人中也可見近似的皮膚損害，如手掌-足底紅斑性感覺遲鈍。
過敏反應 ：在狗的重復給藥毒理研究中，給予脂質體（安慰劑）可見以下急性反應 ：低血壓、粘膜蒼白、流涎、嘔吐和活動過多而后活動減少及嗜睡。狗使用本品和多柔比星可見相似但不很嚴重的反應，預給抗組胺藥可以減輕低血壓反應。然而這一反應并無生命危險，狗在停藥后可迅速恢復正常。
局部毒性 ：皮下耐受性試驗顯示本品與鹽酸多柔比星相比，在發生藥液外滲下所產生的局部刺激或損害較輕。

【藥代動力學】
本品是一種長循環周期的鹽酸多柔比星脂質體，它在卡波氏肉瘤中的濃度比正常皮膚高。脂質體表面含有親水聚合物甲氧基聚乙二醇（MPEG）。這些線性排列的MPEG基團從脂質體表面擴散形成一層保護膜，后者可減少脂類雙分子層與血漿組分之間的相互作用。這可以延長本品脂質體在血循環中的時間，這些脂質體很小（平均直徑大約100 nm），足以通過腫瘤的給養血管完整地滲透出來。在對C-26結腸癌腫瘤小鼠卡波氏肉瘤樣損害的轉基因小鼠實驗中，有證據表明脂質體從血管中滲出并進入和蓄積在腫瘤中。這種脂質體具有低滲透性類脂基質與內部水性緩沖系統，兩者協同保持鹽酸多柔比星在血循環中處于包裹狀態。
在對本品進行藥代動力學評價中，給23例卡波氏肉瘤患者一次滴注20 mg/m2，歷時30分鐘。下表中列舉了使用20 mg/m2本品（主要是脂質體包裹的鹽酸多柔比星和少量的游離體）后得到的藥動學參數(在滴注30分鐘時測定)。
血漿峰濃度 ：8.34±0.49 mg/mL/h（平均值±標準差）。
血漿清除率 ：0.041±0.004 L/h/m2。
分布容積 ：2.72±0.120 L/m2。
AUC ：590.00±58.7 mg/mL/h。
λ1半衰期 ：5.2±1.4 小時。
λ2半衰期 ：55.0±4.8小時。
本品與文獻報道的鹽酸多柔比星常規制劑的人體藥代動力學有顯著差異。本品的藥代動力學曲線呈線性，給藥后呈二相分布，第一相時間較短（大約5小時），第二相時間較長（大約55小時），占曲線下面積（AUC）的大部分。鹽酸多柔比星的組織分布廣泛（分布容積700-1100 L/m2），消除速率快（24-73 L/m2）。相反，本品的藥代動力學特征顯示本品多半是在血液內，血中多柔比星的消除依靠脂質體載體。在脂質體外滲進入組織后，多柔比星才開始起效。
在相同劑量下，本品中占絕大多數的是以脂質體包裹形式存在的鹽酸多柔比星（約占測得量的90-95%），本品的血藥濃度和AUC值顯著高于常規鹽酸多柔比星制劑。在滴注給藥后48-96小時，對卡波氏肉瘤和正常皮膚進行活組織檢查：在接受20 mg/m2本品的治療的病人中，給藥48小時后卡波氏肉瘤中多柔比星總濃度（脂質體包裹和未包裹的）比正常皮膚平均高19倍（范圍3-53）。

【毒理研究 】
致突變性和致癌性 ：雖然本品尚未進行該方面研究，但本品的藥理活性成份鹽酸多柔比星具有致突變作用和致癌作用。脂質體（安慰劑）無致突變作用和致癌作用。
生殖毒性 ：小鼠給予本品單劑量（36 mg/kg）導致輕至中度的卵巢或睪丸萎縮。大鼠重復給藥（≥ (greater than or equal to) 0.25 mg/kg天）會導致睪丸重量下降和精子減少。狗重復給藥（1 mg/kg/天）后觀察到曲細精管彌散性變性和精子顯著減少。

【適應癥】
本品可用于低CD4（<200 CD4淋巴細胞/mm3）及有廣泛皮膚粘膜內臟疾病的與艾滋病相關的卡波氏肉瘤（AIDS-KS）病人。
本品可用作一線全身化療藥物，或者用作治療病情有進展的AIDS-KS病人的二線化療藥物，也可用于不能耐受下述兩種以上藥物聯合化療的病人 ：長春新堿、博萊霉素和多柔比星（或其他蒽環類抗生素）。

【用法用量】
本品應為每2-3周靜脈內給藥20 mg/m2，給藥間隔不宜少于10天，因為不能排除藥物蓄積和毒性增強的可能。病人應持續治療2-3個月以產生療效。為保持一定的療效，在需要時繼續給藥。本品用250毫升5%葡萄糖注射液稀釋，靜脈滴注30分鐘以上。禁止大劑量注射或給用未經稀釋的藥液。建議本品滴注管與5%葡萄糖滴注管相連接以進一步稀釋并最大限度地減少血栓形成和外滲危險。
本品禁用于肌肉和皮下注射。
肝功能不全病人 ：對少數肝功能不全病人（膽紅素值達4 mg/dl）給予20 mg/ m2本品，血漿清除率和清除半衰期未見變化。然而在取得進一步的經驗之前，根據以往鹽酸多柔比星的使用經驗，對于肝功能不全的病人本品的給藥量要減少。建議當膽紅素高于以下數值時考慮減少用量 ：血清膽紅素1.2-3.0 mg/dl，用常用量的1/2 ；大于3 mg/dl時用常用量的1/4。
腎功能不全病人 ：由于多柔比星由肝臟代謝和經膽汁排泄，故使用本品時劑量不需作調整。
脾切除病人 ：目前尚無本品用于脾切除病人的經驗，故不推薦使用。

【不良反應 】
對AIDS-KS病人的臨床開放和對照研究顯示，與本品相關的最常見的不良反應是骨髓抑制，幾乎近一半病人發生。
白細胞減少是病人最常見的不良反應，也可見貧血和血小板減少。這些反應一般在治療早期便可見，而且是暫時的。臨床試驗中很少因骨髓抑制而停藥。出現血液學毒性反應可能需要減少用量或暫停及推遲治療。當中性粒細胞計數<1000/mm3，或血小板計數<5萬/mm3時應暫停使用本品。當中性粒細胞計數<1000/mm3時，可同時使用G-CSF或GM-CSF來維持血液細胞數目。
在臨床研究中使用本品常見有臨床意義的實驗室檢查異常（≥ (greater than or equal to) 5%）包括堿性磷酸酶增加以及門冬酰胺轉移酶和膽紅素增加，這些反應被認為與基礎疾病有關而與本品無關。根據報道，血紅蛋白和血小板減少的發生率較低（<5%），白細胞減少導致的膿毒病更為少見（<1%）。以上某些異常的產生可能與HI感染有關，而非本品造成。
其他發生率較高（≥ (greater than or equal to) 5%）的不良反應有 ：惡心，無力，脫發，發熱，腹瀉，與滴注有關的急性反應和口腔炎。
滴注反應主要有潮紅，氣短，面部水腫，頭痛，寒戰，背痛，胸部和喉部收窄感，低血壓。在多數情況下，不良反應發生在第一個療程。采用某種對癥處理，暫停滴注或減緩滴注速率后經過幾個小時即可消除這些反應。
據報道，連續滴注常規鹽酸多柔比星的病人可見口腔炎，接受本品的病人亦時有報道。這并不影響病人完成治療，一般無需調整劑量，除非口腔炎影響病人的飲食能力，此時可延長給藥間期或減量。
本品臨床研究中常發生呼吸系統不良反應（≥ (greater than or equal to) 5%），這可能與AIDS病人的機會性感染有關。KS病人使用本品后可見機會性感染，在HIV引起的免疫缺陷病人中常見發生。在臨床研究中，最常見的機會性感染是念珠菌病，巨細胞病毒感染，單純皰疹，卡氏肺囊蟲肺炎及單純鳥分支桿菌感染。
其他不很常見的不良反應（<5%）有手掌-足底紅斑性感覺遲鈍，口腔念珠菌病，惡心，嘔吐，體重下降，皮疹，口腔潰瘍，呼吸困難，腹痛，過敏反應包括過敏癥，血管擴張，頭暈，厭食，舌炎，便秘，感覺異常，視網膜炎和意識模糊。
手掌-足底紅斑性感覺遲鈍是一種有痛感的紅色斑癥。一般病人在治療6周或更多時間后會出現這種反應。該反應似乎與劑量和用法有關，通過延長給藥間期1-2周或減量后得以緩解。多數病人1-2周后便會消除，可使用皮質激素。這種反應在一些病人身上顯得嚴重并使人十分衰弱，因而可能需要停藥。
用常規多柔比星制劑治療時充血性心衰的發生率高。雖然對10例接受本品累積用量>460 mg/m2的AIDS-KS病人作心肌內膜活組織檢查時，9例并未顯示蒽環類藥物性心肌病，但進一步的證實，使用本品發生心肌病變的風險與多柔比星相近。建議AIDS-KS病人的用藥劑量為每2或3周20 mg/m2。當累積劑量>400 mg/m2時要注意心臟毒性，這要經過20個療程，歷時約40-60周。
雖然至今尚見由于本品外滲而造成局部壞死的報道，但本品仍被認為是一種刺激性藥物。動物研究顯示，鹽酸多柔比星以脂質體形式給藥減少了外滲傷害的可能。如果發生任何外滲的跡象（如刺痛，紅斑）都應立即中止滴注，而從另一靜脈重新開始。用冰敷外滲部位30分鐘有助于減輕局部反應。本品不可用于肌肉和皮下注射。
由于先前的放療而產生的皮膚不良反應在使用本品時偶見復發。

【禁忌】
本品禁用于對本品活性成份或其他成份過敏的病人。也不能用于孕婦和哺乳期婦女。對于使用α干擾素進行局部或全身治療有效的AIDS-KS病人，禁用本品。

【注意事項 】
心臟損害 ：所有接受本品治療的病人均須經常進行心電圖監測。發生一過性心電圖改變如T波平坦，S-T段壓低和心律失常等時不必立即中止本品治療。然而，QRS復合波減小則是心臟毒性的重要指征。當出現這一改變時，應考慮采用檢測蒽環類藥物心臟損害最可靠的方法進行檢查，如心肌內膜活檢。
與心電圖相比，考察和監測心臟功能更為特異的方法是通過超聲心動描記術或多孔動脈造影術（MUGA）測定左室射血分數。在使用本品前應常規采用這些方法檢測，在治療期間應定期復查。當本品累積劑量超過450 mg/m2時必須在每次用藥前考慮評定左室。
每當懷疑出現心臟病變時，如左室射血分數低于治療前和（或）低于預后相應值（<45%），均應進行心肌內膜活檢，必須對繼續治療的益處與產生不可逆性心臟損害的危險進行認真評價。
由于心肌病變而產生的充血性心衰可能會突然發生，事先未見心電圖改變，亦可在停藥后數周才出現。
在用蒽環類藥物治療期間，上述各種監測心臟功能的評定試驗和方法應按以下次序使用 ：心電圖監測，左室射血分數，心肌內膜活檢。當測定結果顯示心臟損害與使用本品有關時，應認真權衡繼續治療的益處與心臟損傷的利害關系。
對于有心血管病史的病人，只有當利大于弊時才能接受本品治療。
心功能不全病人接受本品治療時要謹慎。
對已經用過其他蒽環類藥物的病人，應注意觀察。鹽酸多柔比星總劑量的確定亦應考慮先前（或同時）使用的心臟毒性藥物，如其他蒽環類/蒽醌類藥物諸如氟尿嘧啶。
骨髓抑制 ：許多使用本品治療的AIDS-KS病人均有艾滋病或許多合用藥物等引起的基礎骨髓抑制。對于這類病人，骨髓抑制看來是劑量限制性不良反應。由于可能發生骨髓抑制。故在用藥期間應經常檢查血細胞計數，至少在每次用藥前作檢查。
持續性骨髓抑制可導致重復感染和出血。
糖尿病人 ：應注意本品每瓶內含蔗糖，而且滴注時用5%葡萄糖注射液稀釋。
對駕車和操作機器的影響 ：雖然至今的研究中本品并不影響駕駛能力，但使用本品偶爾出現（<5%）頭暈和嗜睡。所以有上述反應的病人應避免駕車和操作機器。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】
本品對大鼠有胚胎毒性，對家兔有胚胎毒性和墮胎作用。不能排除致畸作用。目前尚無孕婦使用本品的經驗。因此本品禁用于孕婦。建議育齡婦女或其配偶在用本品治療期間及停藥后6個月內避孕。
目前尚不清楚乳汁中是否分泌本品，鑒于授乳嬰兒可能因本品而致嚴重不良反應，因而母親在接受本品前應停止哺乳。

【兒童用藥 】
關于18歲以下病人使用本品的安全性和有效性尚未確定。

【老年用藥】
60歲以上病人使用本品的安全性和有效性尚未確定。

【藥物相互作用 】
未對本品正式進行相互作用研究。但對于已知與多柔比星可產生相互作用的藥物，在合用時就注意。雖無正式的研究報告，但本品與其他鹽酸多柔比星制劑一樣，會增強其他抗癌治療的毒性。已有報道合用鹽酸多柔比星會加重環磷酰胺導致的出血性膀胱炎，增強巰嘌呤的肝細胞毒性。所以同時合用其他細胞毒性藥物，特別是骨髓毒性藥物時需謹慎。

【 藥物過量 】
鹽酸多柔比星急性過量可加重粘膜炎，白細胞減少和血小板減少等毒性反應。嚴重骨髓抑制患者出現急性用藥過量的治療措施為住院、抗生素療法、輸注血小板和粒細胞，對癥治療粘膜炎。

【用藥須知】
禁止使用有沉淀物或其他雜質的器材。
根據推薦劑量和病人的體表面積確定本品的劑量。
用滅菌注射器吸取適量本品。
由于本品中未加防腐劑或抑菌劑，故必須嚴格遵守無菌操作。
在給藥前須取出所需量用250毫升5%葡萄糖注射液稀釋。
除5%葡萄糖注射液外的其他稀釋劑或任何抑菌劑都可能使本品產生沉淀。
建議將本品滴注管與5%葡萄糖靜脈滴注管相連通。
使用本品溶液時要謹慎，需戴手套。如果藥液與皮膚或粘膜發生接觸，應立即用肥皂水清洗。本品的運送和處理的方法與其 他抗癌藥物相同。

【禁忌】
不得與其他藥物混合使用。

【貯藏】
未開封的藥瓶應保存在2-8°C環境下，避免冷凍。
本品用5%葡萄糖注射液稀釋后供靜脈滴注的藥液應立即使用。稀釋液不立即使用時應保存在2-8°C環境下，不超過24小時。
藥液未用完的藥瓶應丟棄。

【有效期】
18個月。

【批準文號】
注冊證號H20050189

【生產企業】
Ben Venue Laboratories, Inc.

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