中藥藥理作用于受體研究概況

來源：新特藥房藥訊作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2007/11/19 17:15:00

The traditional Chinese drug pharmacology action

in receptor study general situation

翟大勝 (成都軍區(qū)空軍司令部門診部,四川成都,610041)

中圖分類號(hào)：R 285.5 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1607-2286（2006）01-0092-02

【關(guān)鍵詞】中藥藥理;受體;概況

近一個(gè)世紀(jì)以來,人們對(duì)受體的研究不斷深入,受體信號(hào)分子轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)已是當(dāng)前醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。受體技術(shù)研究和探討中藥作用的細(xì)胞機(jī)制是近年來的新嘗試,但卻反映了現(xiàn)代藥理學(xué)關(guān)于藥物作用及藥物特異性的基本認(rèn)識(shí),因?yàn)樗幬镒饔眉八幬锾禺愋缘默F(xiàn)代概念均基本一種假定,即藥物作用的初始是在藥物與細(xì)胞組成部分即所謂藥物受體間形成可逆的復(fù)合物,故受體機(jī)制是藥物作用的最基本的、也是最重要的規(guī)律。中藥作用于受體的研究主要體現(xiàn)在以下幾方面：

1 補(bǔ) 法

補(bǔ)法有補(bǔ)氣、補(bǔ)血、補(bǔ)陰、補(bǔ)陽(yáng)之分,是中醫(yī)臨床應(yīng)用最多的方法,也是近年受體藥理研究甚為活躍的領(lǐng)域。尤以滋陰法和助陽(yáng)法的研究結(jié)果最為突出。滋陰法的受體研究以生地、龜板、知母、玉竹為代表。用放射受體結(jié)合分析法觀察甲狀腺素(甲高模型)、氫化可的松(氫可模型)兩種陰虛模型均有腎、腦β腎上腺素受體最大結(jié)合容量明顯增加,cAMP 系統(tǒng)對(duì)β激動(dòng)劑異丙腎上腺素的反應(yīng)性增強(qiáng),滋陰藥生地龜板合劑、生地、知母均能使其降低而趨正常水平[1]。生地、玉竹還能降低甲高模型大鼠血清甲狀腺素水平,同時(shí)也降低肝細(xì)胞核已升高的甲狀腺素受體的最大結(jié)合容量。與此相對(duì)的是,甲高模型和氫可模型腦內(nèi)M 膽堿受體的最大結(jié)合容量均顯著低于正常,生地、知母能使之增加;知母對(duì)老年大鼠腦M 受體(主要是M1 受體)和心肌M 受體(主要是M2 受體)也有顯著的向上調(diào)節(jié)作用。由于M膽堿受體 cGMP 系統(tǒng)和β腎上腺素受體 cAMP 系統(tǒng)的調(diào)控作用常常相反,可以認(rèn)為滋陰藥對(duì)β腎上腺素受體數(shù)和cAMP 系統(tǒng)反應(yīng)性的下調(diào)作用,以及對(duì)M 膽堿受體和cGMP 系統(tǒng)反應(yīng)性的上調(diào)作用與其滋陰療效機(jī)理密切相關(guān),這種對(duì)兩個(gè)系統(tǒng)的雙向調(diào)節(jié)作用更有利于在病人體內(nèi)糾正陰虛證候[2]。應(yīng)用受體分子代謝動(dòng)力學(xué)技術(shù)研究表明,生地、知母的作用環(huán)節(jié)不同于受體激動(dòng)劑或拮抗劑,而是糾正受體分子的生成降解速度的異常。有資料表明知母所含洋菝葜皂甙元能重現(xiàn)知母水煎劑的上述作用,為知母滋陰作用的重要有效成分。

與滋陰藥作用相反,助陽(yáng)藥附子、肉桂、淫羊藿、肉蓯蓉可使甲高模型和氫可模型大鼠腎、腦β受體以及cAMP 系統(tǒng)對(duì)β激動(dòng)劑異丙腎上腺素反應(yīng)性進(jìn)一步增加,病理狀態(tài)進(jìn)一步惡化,而對(duì)甲基硫氧嘧啶陽(yáng)虛模型(甲低模型)小鼠腦β受體的降低、M 受體的增加分別有升高和降低作用。附子肉桂能升高甲低模型血清甲狀腺素水平,降低肝細(xì)胞核甲狀腺素受體的最大結(jié)合容量;淫羊藿、肉蓯蓉也升高血清甲狀腺素水平,但對(duì)肝細(xì)胞核甲狀腺素受體的最大結(jié)合容量無明顯影響[3]。助陽(yáng)藥附子、肉桂對(duì)受體的作用機(jī)制與滋陰藥相似,即不同于受體激動(dòng)劑或拮抗劑,而是糾正受體分子的生成降解速度的異常。去甲烏藥堿對(duì)腦M 受體和心臟β腎小腺素受體的調(diào)節(jié)作用與附子肉桂相似,是其有效成分。

人參為補(bǔ)氣藥代表,研究表明人參及人參皂甙對(duì)多種受體具有調(diào)節(jié)作用而發(fā)揮其益氣扶正作用。衰老大鼠血漿cAMP 基礎(chǔ)值、反應(yīng)值明顯下降,心臟和肺的β受體數(shù)目也顯著下降,人參均可使其提高到接近青年組水平[4]。人參莖葉皂甙還能降低大鼠海馬糖皮質(zhì)激素受體特異性結(jié)合量及cMAP 含量,對(duì)海馬鹽皮質(zhì)激素受體無明顯影響,表明人參莖葉皂甙通過海馬糖皮質(zhì)激素受體和cMAP 的變化參與垂體腎上腺軸的調(diào)節(jié),而對(duì)中樞水鹽平衡調(diào)節(jié)不起主要作用。人參莖葉皂甙皮下注射還能明顯對(duì)抗創(chuàng)傷小鼠淋巴細(xì)胞白介素2 (IL 2)、IL2mRNA、IL 2 受體(IL 2R)和IL 2RmRNA 的受抑狀態(tài),并降低創(chuàng)作小鼠血清、巨噬細(xì)胞、Ts細(xì)胞對(duì)正常淋巴細(xì)胞IL 2mRNA、IL 2RmRNA 的抑制作用,人參莖葉皂甙在體外可升高小鼠淋巴細(xì)胞IL2mRNA、IL 2RmRNA 水平,表明人參莖葉皂甙可增加創(chuàng)傷后IL 2R 及IL 2R 的基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)水平[5]。有研究表明人參皂甙對(duì)突觸前膜α2、β受體起調(diào)諧劑樣作用,對(duì)突觸后膜α1 受體效應(yīng)有拮抗作用,對(duì)突觸后膜β受體效應(yīng)可能起調(diào)諧劑樣作用,可見人參皂甙對(duì)不同平滑肌作用有明顯差異性,這種差異與受體有關(guān)。

黃芪為另一味補(bǔ)氣要藥,長(zhǎng)期口服黃芪對(duì)老齡大鼠腦M 受體和β受體、外周血淋巴細(xì)胞β受體均有明顯上調(diào)作用,而長(zhǎng)期口服滋陰藥知母或知母皂甙元對(duì)腦及外周血淋巴細(xì)胞β受體無明顯上調(diào)作用。有資料認(rèn)為,對(duì)腦M 受體的上調(diào)作用,衰老晚期黃芪顯效,而衰老早期生地知母合劑顯效。黃芪還可使小鼠胸腺細(xì)胞糖皮質(zhì)激素受體濃度明顯降低,表明黃芪具有促進(jìn)T 細(xì)胞分化與成熟的作用,而黨參無明顯作用。黃芪多糖體外能顯著降低正常人外周CJCM 中華實(shí)用中西醫(yī)雜志 2006 年 VOL.(19) NO.1 -93-血白細(xì)胞和人粒細(xì)胞白血病細(xì)胞的糖皮質(zhì)激素受體的含量,表明可以降低靶細(xì)胞對(duì)糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)性,這與黃芪多糖對(duì)抗強(qiáng)的松龍的作用有關(guān)[6]。補(bǔ)血藥的受體藥理以枸杞子為代表。

枸杞子提取物對(duì)PHA 活化扁桃體淋巴細(xì)胞的白介素2(IL 2)的產(chǎn)生以及IL 2 受體(IL 2R)α和β的表達(dá)均有明顯促進(jìn)作用,不僅使高表達(dá)的IL 2R(α、β)的細(xì)胞數(shù)量增加,同時(shí)也促進(jìn)細(xì)胞表面的IL 2R(α、β)表達(dá)量的增加,表明枸杞子對(duì)IL 2 受體有直接的調(diào)節(jié)作用。枸杞多糖灌胃能顯著增加小鼠腹腔巨噬細(xì)胞C3b 和FC 受體的數(shù)量和活力,并能減弱醋酸氫化可的松對(duì)巨噬細(xì)胞C3b 和FC 受體的抑制作用,故枸杞多糖不僅是免疫增強(qiáng)劑,而且有免疫調(diào)節(jié)作用。

2 和法

和法是中醫(yī)特有的一個(gè)治法。其代表方劑小柴胡湯可使體外培養(yǎng)的肝枯否氏細(xì)胞雌二醇受體量呈濃度依賴性增加,表明小柴胡湯在直接作用于巨噬細(xì)胞發(fā)揮免疫激活作用的同時(shí),間接作用于枯否氏細(xì)胞,使雌二醇受體量增加而發(fā)揮免疫激活作用,提高排除病毒的能力。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明小柴胡湯具有與糖皮質(zhì)激素(GR)相似的降低大鼠肝細(xì)胞胞漿液糖皮激素受體(GCR)的作用,但有趣的是小柴胡湯與GR 合用時(shí)大鼠肝胞液的GCR 下降幅度較單用GR 時(shí)明顯減少,可見小柴胡湯部分逆轉(zhuǎn)了GR 對(duì)GCR 的調(diào)節(jié)作用,表明小柴胡湯對(duì)GCR 具有雙向調(diào)節(jié)作用,一方面本身有降低GCR 作用,另一方面又使GR 的降低作用減輕。臨床應(yīng)用小柴胡湯和柴苓散(小柴胡湯加五苓散)治療腎病綜合征也證實(shí)了上述小柴胡湯和五苓散對(duì)GCR 存在雙向調(diào)節(jié)作用。調(diào)和肝脾名方當(dāng)歸芍藥散可刺激未成熟雌性大鼠大腦皮質(zhì)合成煙堿乙酰膽堿受體并那導(dǎo)致子宮增重,卵巢切除后子宮對(duì)當(dāng)歸芍藥散的反應(yīng)則被阻斷。當(dāng)歸芍藥散與煙堿并用時(shí),前者能增強(qiáng)后者對(duì)下丘腦煙堿乙酰膽堿受體的影響,表明當(dāng)歸芍藥散直接作用于腦,從而加速神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)排卵各環(huán)節(jié)[7]。

3 溫里法

溫法有溫中散寒和回陽(yáng)救逆之分,前者用于治療脾胃虛寒證,后者用于陰盛陽(yáng)衰、陽(yáng)氣將亡之證。一些溫中散寒中藥有顯著的神經(jīng)/精神活性。如吳茱萸的甲醇提取物對(duì)氚檣沁螺旋派啶酮與大鼠腦膜多巴胺受體2 (D 2)的抑制活性超過50%,在精神病領(lǐng)域有一定潛力[8]。回陽(yáng)救逆名方四逆湯現(xiàn)代臨床可用于治療多種原因引起的休克。用離心兔心臟做灌流實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)本方具有顯著的強(qiáng)心作用,并確定本方屬于β受體興奮劑。參附青注射液具有明顯的升高、抗休克、改善微循環(huán)等作用,其機(jī)制與興奮α、β受體有關(guān)。參附湯可提高急性失血大鼠肝胞液、胸腺細(xì)胞糖皮質(zhì)激素受體(GR)及GRmRNA 水平,提示參附湯可能在轉(zhuǎn)錄水平上提高GR。

4 解表法

解表法方藥具有解熱、發(fā)汗、抗病原微生物、鎮(zhèn)痛、抗炎及影響心血管功能等多方面藥理活性。辛溫解表藥麻黃的有效成分麻黃堿化學(xué)結(jié)構(gòu)類似腎上腺素,能直接興奮α和β受體,緩解支氣管粘膜腫脹及松馳支氣管平滑肌,并能抑制化學(xué)介質(zhì)的釋放和降低氣道的敏感性,以起到平喘效果;興奮α和β受體的結(jié)果也使血壓升高[9]。而辛涼解表藥葛根的有效成分葛根素能明顯降低大鼠心臟中β受體的最大結(jié)合容量,能與標(biāo)記配基競(jìng)爭(zhēng)與受體的結(jié)合,還能完全抑制腎上腺素對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的激活作用,說明葛根素是β受體拮抗劑,且對(duì)β1 受體的作用強(qiáng)于β2 受體。以上結(jié)果或可能提示辛涼解表和辛溫解表在受體機(jī)制上確有某些差異。

5 平肝熄風(fēng)法

平肝熄風(fēng)主要適用于肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)證型,目前研究較少。有學(xué)者觀察到?jīng)龈蜗L(fēng)代表方鉤藤散對(duì)5 HT1A 受體機(jī)能有抑制作用,而對(duì)5 HT1B 受體無明顯影響[10]。鉤藤的主要成分鉤藤堿和α2 腎上腺素受體阻斷劑育亨賓結(jié)構(gòu)相似,但鉤藤堿對(duì)α1 和α2 腎上腺素受體介導(dǎo)的效應(yīng)都有拮抗作用,此拮抗作用為非競(jìng)爭(zhēng)性。天麻的主要有效成分天麻甙元及其衍生物可直接競(jìng)爭(zhēng)抑制標(biāo)記配基與苯二氮唑受體的結(jié)合,天麻素則不能抑制,推測(cè)天麻素可能在體內(nèi)先分解生成天麻甙元,通過血腦屏障,再結(jié)合到苯二氮唑受體而發(fā)揮藥理效應(yīng)。

6 活血化淤法

活血化淤法的現(xiàn)代藥理研究非常廣泛而且深入,但其受體機(jī)制不甚明了。有報(bào)道加味桃仁承氣湯對(duì)胰島素非依賴性糖尿病(NIDDM)有降血糖、降血脂、改善癥狀和防治血管并發(fā)癥作用,其機(jī)制在于增加大鼠肝細(xì)胞膜胰島素受體,提高靶細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性。益氣活血方(丹參、當(dāng)歸、黃連、益母草、川芎)對(duì)豚鼠的平喘及舒張支氣管平滑肌作用均可被心得安所阻滯,認(rèn)為其效應(yīng)可能是通過興奮β受體而起作用[11]。通淤靈(大黃、水蛭)可提高NID DM 大鼠胰島素受體結(jié)合力,改善糖、脂代謝障礙及高胰島素血癥,說明受體結(jié)合力降低及其信息傳導(dǎo)障礙是胰島素抗性的基礎(chǔ),通淤靈是在受體水平治療NIDDM 的。由于缺乏更廣泛深入的系統(tǒng)研究,有關(guān)中藥對(duì)受體的作用方式及其物質(zhì)基礎(chǔ)、受體后信息傳遞途徑、中藥對(duì)受體基因表達(dá)的影響和調(diào)控等一系列錯(cuò)綜復(fù)雜的反應(yīng)歷程,我們都知之甚少,因此要提出大部分治法在受體水平上的作用原理迄今為止仍感困難,現(xiàn)在的解釋常常是不完全或膚淺的。由于受體技術(shù)在中藥作用機(jī)制及其物質(zhì)基礎(chǔ)、各種中醫(yī)病證的細(xì)胞機(jī)制、中藥篩選與新藥開發(fā)等方面都大有用武之地,有理由相信中藥受體藥理學(xué)研究將開拓中藥藥理研究的新思路與新方法。

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