百濟新特藥房提供依奇珠單抗注射液(拓咨)說明書，讓您了解依奇珠單抗注射液(拓咨)副作用、依奇珠單抗注射液(拓咨)效果、不良反應等信息。百濟新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，依奇珠單抗注射液(拓咨)說明書如下:

核準日期:2019年08月29日
修改日期:2020年04月23日
2020年09月02日
2020年12月29日
2022年07月26日
2022年12月21日
2023年11月30日




請仔細閱讀說明書并在醫師或藥師指導下使用
【拓咨藥品名稱】
通用名稱:依奇珠單抗注射液
商品名稱:拓咨?TALTZ?

漢語拼音:YiqizhuDankangZhusheye
【拓咨成份】
活性成份:依奇珠單抗由CHO細胞生產的重組人源化單克隆抗體,
輔料:蔗糖、聚山梨酯80注射用水、可能使用氫氧化鈉調節pH值【拓咨性狀】






拓咨用于治療適合系統治療或光療的中度至重度斑塊型銀屑病成人患者。強直性脊柱炎
拓咨用于常規治療療效欠佳的活動性強直性脊柱炎成人患者。【拓咨規格】
80mg/mL(自動注射器)
【拓咨用法用量】





拓咨應在具有診斷和治療拓咨適應癥經驗的醫師指導和監督下使用。

劑量

斑塊型銀屑病

推薦劑量為在第0周皮下注射160mg(80mg注射兩次),之后分別在第
2、4、6、8、10和12周各注射80mg(注射一次),然后維持劑量為80mg(注
射一次)每4周一次。

強直性脊柱炎





老年患者(之65歲)
無需調整劑量(參見【拓咨藥代動力學】)。
年齡75歲受試者的信息有限。

腎臟或肝臟損害






皮下給藥。
拓咨用于感不注射。可輪換使用注射部位。如果可能,應避免將銀屑病受累皮膚作為注射部位。不得劇烈搖晃溶液/自動注射器。
經過適當的皮下注射技術培訓后,如果醫護人員確定適當的話,患者可以自行注射依奇珠單抗。但是,醫師應確保對患者進行適當的隨訪。包裝說明書中包含全面的使用說明。
【拓咨不良反應】安全性摘要
報告頻率最高的藥物不良反應(ADR)是注射部位反應(15.5％)和上呼吸道感染(16.4％)(鼻咽炎最為常見)。
不良反應列表





按MedDRA系統器官分類列出來自臨床研究和上市后報告(表1)的ADR。在每個系統器官類別中,按發生頻率排序ADR,發生頻率最高的排列在前。在同一頻率組中,按嚴重程度降序排列藥物不良反應。此外,每個ADR的相應頻率類別基于以下慣例:十分常見(21/10);常見(≥1100至<1/10);偶見(≥1/1000至<1/100);罕見(≥1n0000至<1/1000);十分罕見(<1/10000)。
共計8956名斑塊型銀屑病、銀屑病關節炎、中軸型脊柱關節炎和其他自身
免疫疾病患者在設盲和開放標簽臨床研究中接受了依奇珠單抗治療。其中,6385名患者至少暴露于依奇珠單抗一年,累計暴露19833成人患者年,196名兒童患者累積暴露207患者年。
表1.臨床研究和上市后報告中的不良反應列表


















a見特定不良反應的描述








合并Q2W和Q4W組數據后分析,在成人斑塊型銀屑病研究中,與體重60kg受試者相比,體重<60kg的受試者中注射部位反應更常見(25％Vs.14％);在銀屑病關節炎研究中,與體重100kg的受試者相比,體重<100kg的受試者中注射部位反應更常見(24％vs.13％)。在中軸型脊柱關節炎研究中,體重<100kg的受試者中注射部位反應與體重100kg的組相似(14％vs.9％)。注射部位反應頻率的增加并未增加斑塊型銀屑病、銀屑病關節炎或中軸型脊柱關節炎研究





的退出率。
上述結果是使用拓咨的原始制劑獲得的。在45名健康受試者中對原始制劑與改良的不含枸酸制劑進行比較的單盲、隨機交叉研究中,在注射期間(LS平均VAS評分差異為-21.69)和注射后10分鐘(LS平均VAS評分差異為-4.47),不含枸酸制劑的VAS疼痛評分低于原始制劑,差異具有統計學意義。
感染
在成人斑塊型銀屑病患者中進行的3期臨床研究的安慰劑對照階段中,接受依奇珠單抗治療12周的患者中27.2％的患者發生感染,而接受安慰劑治療的患者中22.9％的患者發生感染。
















在斑塊型銀屑病研究中9％接受依奇珠單抗治療的患者發生中性粒細胞減少。在大多數病例中,血液中性粒細胞計數≥1000‘mm3。中性粒細胞減少可能是持續的、波動的或過性的。0.1％接受依奇珠單抗治療的患者中性粒細胞計數
<1000/mm3。通常,中性粒細胞減少不需要停用依奇珠單抗。3％暴露于依奇珠單
抗的患者從基線血y小板數值正常減少為ih小板數值在75000/mm3至150000/mm3

銀屑病關節炎和中軸型脊柱關節炎臨床研究中的中性粒細胞減少和血小板減少的發生率與斑塊型銀屑病研究中觀察到的情況相似。
免疫原性
在推薦的給藥方案下,接受依奇珠單抗治療長達60周的成人斑塊型銀屑病患者中,大約9％-17％的患者產生了抗藥物抗體,其中大部分為低滴度并且與臨床應答降低無關。然而,大約1％的依奇珠單抗治療患者被確認產生了中和抗體,與低藥物濃度和臨床應答降低相關。
在推薦的給藥方案下,接受依奇珠單抗治療長達52周的銀屑病關節炎患者





中,大約11％的患者產生了抗藥物抗體,其中大多數為低滴度,且大約8％被確認產生了中和抗體。未觀察到中和抗體的存在與對藥物濃度或療效的影響之間存在明顯關聯。
在推薦的給藥方案下,接受依奇珠單抗治療長達12周的兒童銀屑病患者中,21名患者(18％)產生了抗藥抗體,大約一半為低滴度,5名患者(4％)被確認產生了中和抗體,與低藥物濃度相關,但與臨床應答或不良事件無關。
在推薦的給藥方案下,接受依奇珠單抗治療長達16周的強直性脊柱炎患者 3了中和抗體。在這3名患者中,中和抗體陽性樣本的依奇珠單抗濃度較低,I這些患者均未達到ASAS40應答。在推薦的給藥方案下,接受依奇珠單抗治療長達52周的放射學陰性中軸型脊柱關節炎患者中,8.9％的患者產生了抗藥抗體,所有抗藥抗體均為低滴度,沒有患者產生中和抗體,且未觀察到抗藥抗體的存在與藥物濃度、療效或安全性之間存在明顯關聯。
在所有適應癥中,免疫原性與治療中出現的不良事件的關聯尚未明確。【拓咨禁忌】
對活性成分或任何輔料存在嚴重超敏反應者。
具有重要臨床意義的活動性感染《例如活動性結核病,參見【拓咨注意事項)。
【拓咨注意事項】感染
依奇珠單猶治療與感染發生率增高有關,如上呼吸道感染、口腔念珠菌病、結膜炎和癬頭參見【拓咨不良反應】)。
對于具有重要臨床意義的慢性感染或有復發性感染史的患者,應謹慎使用依堯珠單抗。如果出現提示感染的癥狀或體征,應指導患者尋求醫學建議。若患者對抗感染標準治療無應答或感染加重,應密切監測并停止使用依奇珠單抗。在感染康復前切勿恢復使用依奇珠單抗。
在開始依奇珠單抗治療前,應對患者的結核病(TB)感染進行評估。活動性結核病(TB)患者不得使用依奇珠單抗。潛伏性結核病患者開始使用依奇珠單抗前應先考慮進行抗結核治療。對于有潛伏性或活動性結核病既往史患者,如果無法確定其是否經足療程的治療,在開始依奇珠單抗治療前先進行抗結核病治療。





在依奇珠單抗治療期間及治療后,應密切監測患者活動性結核病的癥狀和體征。超敏反應
目前已有嚴重超敏反應(包括數例速發嚴重過敏反應、血管性水腫、蕁麻疹)和罕見的遲發型(注射后10-14天)嚴重超敏反應(包括廣泛性蕁麻疹、呼吸困難和高抗體滴度)的病例報告。如果發生嚴重超敏反應,應立即停止使用依奇珠單抗并開始適當的治療。
炎癥性腸病(包括克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎)
目前已有使用依奇珠單抗后炎癥性腸病的新發或加重病例的報告參不良反應】)。不推薦炎癥性腸病患者使用依奇珠單抗。如果患者出性腸病
的體征和癥狀或出現原有炎癥性腸病加重,應停止依奇珠單抗,并應開始
適當的醫學治療。
免疫接種

依奇珠單抗不應與活疫苗一起使用。無針應答影響的數據;對滅活
疫苗應答相關數據不足(參見【拓咨臨床試驗】對駕駛和操作機械能力的影響
依奇珠單抗對駕駛和操作機影響或可忽略不計。
處置和其他操作的特殊注

必須仔細遵循包裝中的自動注射器使用說明。



如果拓咨顆粒或溶液混濁和/或明顯棕色,則不應使用。
不經過冷凍的依奇珠單抗。
何未使用的藥品或廢料應按照當地要求進行處理。
【拓咨‘婦及哺乳期婦女用藥】育齡女性
在治療期間以及治療后至少10周內,育齡女性應使用有效的避孕措施避孕。妊娠





在孕婦中使用依奇珠單抗的數據有限。動物研究并未表明依奇珠單抗對妊娠、胎仔/胎兒發育、分娩或產后發育具有直接或間接不良影響(參見藥理毒理)。作為預防措施,最好避免在妊娠期間使用依奇珠單抗。
哺乳
目前尚不清楚依奇珠單抗是否在人乳汁中分泌或在攝入后全身吸收。然
而,在食蟹猴中觀察到乳汁中存在低水平的依奇珠單抗。應綜合考慮孩子母乳
喂養的獲益和女性接受治療的獲益,珠單抗。
生育能力



拓咨在中國18歲以下兒童及青少年患者中用藥的療效及安全性尚未確立。
【拓咨老年用藥】







在斑塊型銀屑病研究填,尚朱評估依奇珠單抗聯合其他免疫調節劑或光療法的安全性。
群體藥代動力學數據分析表明,在銀屑病關節炎患者中依奇珠單抗的清除不受合并使用甲氨蝶嶺,或既往甲氨蝶呤或阿達木單抗暴露史的影響。
群體藥伏動力學數據分析表明,在強直性脊柱炎和放射學陰性中軸型脊柱關節炎患者中同時口服皮質類固醇、非甾體抗炎藥或cDMARD(柳氮磺吡啶和甲氨

細胞色素P450底物
在斑塊型銀屑病患者中,與依奇珠單抗160mg單次給藥或80mg每2周一次多次給藥聯用時,未觀察到咖啡因(CYP1A2底物)、華法林(CYP2C9底物)、奧美拉唑(CYP2C19底物)或咪達唑侖(CYP3A底物)的暴露量發生具有臨床意義的顯著變化。由于銀屑病受試者右美沙芬及其CYP2D6代謝產物去甲右美沙芬





的暴露存在高度變異性(約±2倍),因而不能排除依奇珠單抗對CYP2D6活性的潛在影響。
【拓咨藥物過量】
在臨床試驗中皮下注射劑量高達180mg時未觀察到劑量限制性毒性。臨床試驗中,單次過量皮下注射高達240mg,未發生任何嚴重不良事件。如果發生
藥物過量,建議監測患者不良反應的任何體征或癥狀,并立即采取適當的對癥治療。




依奇珠單抗是一種人源化的IgG4單克隆抗體,能夠與細胞因子白介素17A
(IL-17A)發生特異性結合并抑制后者與IL-17受體的相互作用。IL-17A是一種參與正常炎癥及免疫應答的天然細胞因子。依奇珠單抗對促炎細胞因子與趨化因子的釋放都具有抑制作用。
藥效學
依奇珠單抗能夠調節由IL-17A誘導或調節的生物反應。根據來自1項1期研究的銀屑病皮膚活檢數據,從基線到第43天,表皮厚度、增殖角質細胞、T細胞和樹突細胞數量以及局部炎癥標志物呈現出劑量相關的減少趨勢。使用依奇珠單抗治療可直接減少斑塊型銀屑病病變中出現的紅疹、硬結和脫屑。

志物。


藥代動力學吸收
銀屑病患者在5mg至天內達到平均峰濃度。160濃度(Cmax)為199(8.15)







160mg范圍內單次皮下注射依奇珠單抗后,在4至7mg起始劑量后,依奇珠單抗的平均(SD)最大血漿g/mL.

160mg起始劑量后,80mgQ2W給藥方案在第8周達到穩態。平均值(SD)Cmax,ss和Ctrough,ss估算值為21.5(9.16)μgmL和5.23(3.19)ug‘mL。
第12周從80mgQ2W給藥方案轉換為80mgQ4W給藥方案后,約10周后達到穩態。平均值(SD)Cmax,ss和Ctrough,ss估算值為14.6(6.04)ugmL和1.87(1.30) g/mL。
各次分析結果綜合來看,皮下注射依奇珠單抗后的平均生物利用度為54％





至90％。
分布
根據群體藥代動力學分析,穩態的平均總體分布容積為7.11L。生物轉化
依奇珠單抗是一種單克隆抗體,預計通過與內源性免疫球蛋白相同的分解代謝途徑降解為小肽和氨基酸。
消除



線性/非線性
在5mg至160mg劑量范圍內皮下注射后,依奇珠單抗的暴露水平(AUC)與劑量成比例增加。
老年人群










PK
影響。預計腎臟對原型依奇珠單抗消除很低且并非主要途徑,依奇珠單抗為一種IgG單抗;而IgG單抗主要通過細胞內分解代謝消除,預計肝功能損傷不會影響





在適合光療或系統治療的中度至重度斑塊型銀屑病成人患者(N=3866)中進行的三項隨機、雙盲、安慰劑對照的3期研究中評估了依奇珠單抗的療效和安全性(UNCOVER-1、UNCOVER-2和UNCOVER-3)。還比較了依奇珠單抗與依那西普的療效和安全性(UNCOVER-2和UNCOVER-3)。第12周時,隨機分配接受依奇珠單抗且為靜態醫師總體評估(sPGA)(0,1)應答者的患者再次隨機分配接受安慰劑或依奇珠單抗治療48周(UNCOVER-1和UNCOVER-2);隨機分配接受安慰劑、依那西普或依奇珠單抗的sPGA(0,1)無應答的患者接受依奇珠單抗治療至48周。此外,在這三項研究中,均對參與整個研究的患者進行了





長達5年的長期療效和安全性評估。
64％的患者曾接受過系統治療(生物制劑、傳統系統治療或補骨脂素和紫外線A[PUVA]光法)、43.5％曾接受過光療、49.3％曾接受過傳統系統治療、26.4％曾接受過生物制劑治療。14.9％接受了至少一種抗TNF制劑治療,8.7％接受了抗IL-12/IL-23治療。23.4％的患者在基線時有銀屑病關節炎病史。








第12周時的臨床應答



表2.第12周時UNCOVER-1的療效結果


終點 患者數量(％) 與安慰劑相比的應答率差異
(95％CI)
安慰劑(N=431) 依奇珠單抗 依奇珠單抗
80mgQ4W 依奇珠單抗
80mgQ2W
sPGA“0”(清潔)或“1”
(幾乎完全清潔)
14(3.2)
354(81.8)a
73.1(68.8,77.5)
78.5(74.5,82.5)
sPGA“0”(清
潔) 0 149(34.5)a 160(37·0)a 34.5(30.0,39.0) 37.0(32.4,41.5)
PASI75 357(82·6)a 386(89·1)a 78.7(74.7,82.7) 85.2(81.788.7)
PASI90 ) 279(64·6)a 307(70·9)a 64.1(59.668.7) 70.4(66.1,74.8)
0 145(33·6)a 153(35.3)a 33.6(29.1,38.0) 35.3(30.8,39.8)
58(15.5) 305(80.5)a 336(85·9)a 65.0(59.5,70.4) 70.4(65.4,75.5)



b基線瘙癢NRS24分患者:安慰劑組N=374、依奇珠單抗80mgQ4W組N=379、依奇珠單抗80mgQ2W組N=391
UNCOVER-2隨機分配了1224名患者(1:2:2:2)接受安慰劑或依奇珠單抗 (160mg起始劑量后每兩周或每四周80mg[Q2W或Q4W])或依那西普50mg每周兩次,為期12周。





表3.第12周時UNCOVER-2的療效結果


終點 患者數量(％) 與安慰劑相比的應答率差異(95％CI)
安慰劑(N=168) 依奇珠單抗
80mgQ4W
(N=347) 依奇珠單抗
80mgQ2W
(N=351) 依那西普
50mg每周2次
(N=358) 依奇珠單抗
80mgQ4W 依奇珠單抗
80mgQ2W
sPGA“0(清潔)或“1”
(幾乎完全清潔)
4(2.4)
253(72·9)a,b
292(83.2)a,b
129(36·0)a
70.5(65.3,75.7)
80.8(76.3
85.4)
sPGA“0”
(清潔) 1(0.6) 112(32.3)a,b 147(4·)a,b 21(5·9)c 31.7(26.6
36.7)
46.6)
PASI75 4(2.4) 269(77.5)a,b 315(89.7)a,b 149(41·6)a 75.1(70.2,80.1) 87.4(83.4,91.3)
PASI90 1(0.6) 207(59·7)a,b 248(70.7)a,b a
59.1(53.8
64.4)
75 (65.2,0)
PASI100 1(0.6) 3·8)a,b 142(40.5)a,b 19(5.3)c 30.2(25.2,35.2) 39.9
45 34.6
.1)
瘙癢NRS減少≥4分d 19
(14.1) 225(76.8)a,b 258(85·)a,b 62.7(55.1
70.3) 71.1(64.0
78.2)
縮寫:N=意向治療人群中的患者數量
注:數據缺失的患者視為無應答者a與安慰劑相比p<0.001
b與依那西普相比p<0.001
c與安慰劑相比p<0.01
d基線瘙癢NRS24分患者:安慰劑組N35依奇珠單抗80mgQ4W組N=293、依奇珠單抗80mgQ2W組N=303、依那西普組N=306
UNCOVER-3隨機分配1346名患者(1:2:2:2)接受安慰劑或依奇珠單抗 (160mg起始劑量后每兩周或每四周80mg[Q2W或Q4W])或依那西普50mg每周兩次,為期12周



終點 患者數量(％) 與安慰劑相比的應答率差異(95％CI)
安慰劑(N=193) 依奇珠單抗
80mgQ4W
(N=386) 依奇珠單抗
80mgQ2W
(N=385) 依那西普
50mg每周2次
(N=382) 依奇珠單抗
80mgQ4W 依奇珠單抗
80mgQ2W
(清潔)或
“1”(幾乎
完全清潔)
13(6·7)
291(75.4)a,b
310(80.5)a,b
159(41·6)a
68.7(63.1
74.2)
73.8(68.5,79.1)
sPGA“0”
(清潔) 0 139(36·o)a,b 155(40.3)a,b 33(8.6)a 36.0(31.2,40.8) 40.3(35.4,45.2)
PASI75 14(7.3) 325(84.2)a,b 336(87.3)a,b 204(53.4)a 76.9(71.8,82.1) 80.0(75.1
85.0)
PASI90 6(3.1) 252(65.3)a,b 262(68.1)a,b 98(25·7)a 62.2(56.8
67.5) 64.9(59.7
70.2)






PASI100 0 135(35·0)a,b 145(37·7)a,b 28(7.3)a 35(30.2,39.7) 37.7(32.8
42.5)
瘙癢NRS減少≥4分c 33
(20.9) 250(79.9)a,b 264(82.5)a,b 200(64·1)a 59.0(51.2,66.7) 61.6(54.0
69.2)
縮寫:N=意向治療人群中的患者數量
注:數據缺失的患者視為無應答者a與安慰劑相比p<0.001
b與依那西普相比p<0.001
c基線瘙癢NRS24分患者:安慰劑組N=158、依奇珠單抗80mgQ4W組N=313、依奇珠單抗80mgQ2W組N=320、依那西普組N=312
依奇珠單抗快速起效,第2周時平均PASI即降低>50％(圖1)。旱在第1周時,依奇珠單抗患者達到PASI75的百分比顯著高于安慰劑組和械那西普組。第2周時大約25％的依奇珠單抗治療患者達到PASI評分<5分第4周時超過 PASI12西普組的結果則分別為3％、14％和50％)。第1周時即在使用依奇珠單抗治療的患者中觀察到癢嚴重程度的顯著改善。
圖1.誘導給藥期間意向治療人群每次基線后訪視時(mBOCF)的PASI評分
和改善百分比-UNCOVER-2和UNCOVER3


















無論年齡、性別、種族、體重、PASI基線嚴重程度、斑塊位置、合并銀屑病關節炎以及既往生物治療情況,依奇珠單抗的有效性和安全性均得到了證實。依
奇珠單抗對于未經系統治療、未經生物制劑治療、生物制劑/抗TNF經治和生物制劑/抗TNF治療失敗的患者均是有效的。
對于UNCOVER-2(N=200)中第12周被判定為對依那西普sPGA(0,1)無應答且在4周洗脫期后轉為依奇珠單抗80mgQ4W的患者,在接受依奇珠單抗治療12周后,73％和83.5％的患者分別能夠達到sPGA(0,1)和PASI75的應





答。
在2項設置活性對照藥(UNCOVER-2和UNCOVER-3)的臨床研究中,依那西普和依奇珠單抗組的嚴重不良事件發生率均為1.9％,依那西普組因不良事件的停藥率為1.2％,依奇珠單抗組為2.0％。依那西普組的感染率為21.5％,依奇珠單抗組的感染率為26.0％,其中依那西普組的嚴重感染率為0.4％,依奇珠單抗組為0.5％。
第60周時和長達5年的應答的維持







將UNCOVER-1和UNCOVER-2研究匯總合并中對于第12周時具有sPGA (0,1)應答后經再次隨機分配至停止治療組(即安慰劑的患者,其復發(SPGA3)中位時間為164天。在這些患者中,重新開始依奇珠單抗80mgQ4W治療后12周內71.5％的患者至少恢復了sPGA(0,1應答
表5.第60周時應答和療效的維持(研究UNCOVER-1和UNCOVER-2)



終點 患者數量(％) 與安慰劑相比的應答率差異(95％CI)
80mgQ4W
(誘導期)/
安慰劑(維
持期)
(N-191) (誘導期)/
安慰劑(維
持期)
(N=211) 誘`導期)/
80mgQ4W
(維持期)(N=195) 80mgQ2W
(誘導期)/
80mg
Q4W
(維持期)(N=221) 80mgQ4W
(誘導期)/
80mgQ4W
(維持期) 80mgQ2W
(誘導期)/
80mgQ4W
(維持期)
維持
sPGA“0”
(清潔)

12(6.3)

16(7.6)

134(68.7)a

173(78.3)a

62.4(55.1


70.7(64.2,77.2)
維持或達
sPGA“0”
3(1.6)
6(2.8)
96(49.2)a
130(58·8)a 47.7(40.4,54.9) 56.0(49.1
62.8)
維持或達到PASI75 15(7.9) 19(9.0) 145(74.4)a 184(83.3)a 66.5(59.3,73.7) 74.3(68.0
80.5)
維持或達
到PASI90 9(4.7) 10(4.7) 130(66·7)a 169(76.5)a 62.0(54.7
69.2) 71.7(65.4,78.0)
維持或達
到PASI100
3(1.6)
6(2.8)
97(49·7)a
127(57.5)a 48.2(40.9
55.4) 54.6(47.7
61.5)
縮寫:N=分析人群中的患者數量

a與安慰劑相比p<0.001
依奇珠單抗可有效維持在未經系統治療、未經生物制劑治療、經生物制劑/抗TNF治療和生物制劑/抗TNF治療失敗患者中的應答。
與安慰劑和依那西普相比,指甲銀屑病(通過指甲銀屑病嚴重指數[NAPSI]測量)、頭皮銀屑病(通過頭皮銀屑病嚴重指數[PSSI]測量)和掌跖銀屑病(通過掌跖銀屑病嚴重指數[PPASI]測量)在第12周時較基線發生顯著改善。對于在第12周時為sPGA(0,1)應答者的依奇珠單抗治療患者,指甲、頭皮和掌跖銀屑病的這些改善在第60周時繼續得以維持。
在UNCOVER-1、UNCOVER-2和UNCOVER-3的誘導期接受依奇珠單抗Q2W治療并于之后接受Q4W治療的591名受試者中,427名受試者完成了5年的依奇珠單抗治療,其中101名患者需要進行劑量遞增在完成第264周評估的患者(N=427)中,在第264周時分別觀察到有295J名患者69％)、289名患者(68％)和205名患者(48％)為sPGA0,1PASI90和PASI100應答。在UNCOVER1和UNCOVER2中,誘導期后采集DLQI,觀察到113名患者 (66％)為DLQI(0,1)應答。
生活質量/患者報告結局
各研究中在第12周時,依奇珠單抗與健康相關生活質量的統計學顯著改善相關。生活質量通過皮膚病生活質量指數(DLQI)較基線的平均降幅來評估(依奇珠單抗80mgQ2W從-2到-.1、依奇珠單抗80mgQ4W從-9.4至-10.7、依那西普-7.7至-8.0、安慰劑-.至-2.0)。使用依奇珠單抗治療的患者達到DLQI0或1的比例顯著更高在整個研究中,接受依奇珠單抗治療的患者在第12周時瘙癢NRS降低≥4分的患者比例顯著高于安慰劑組,具有統計學意義(依奇珠單抗Q2W為4％、依奇珠單抗Q4W為79.2％、安慰劑為16.5％)。同時,隨著時間推移至第筍60周,第12周為sPGA(0或1)應答者并接受依奇珠單抗治療的患者能夠持續獲益。通過抑郁癥狀快速自評量表評估,依奇珠單抗治療60周內,無任何證據表明抑郁癥狀出現加重。
上市后直接比較研究
IXORA-S:在一項雙盲研究中,依奇珠單抗相比烏司奴單抗,其主要研究目標結果更優(第12周的PASI90應答,表6)。PASI75早在第2周(P<0.001)以及PASI90和PASI100在第4周(P<0.001)開始顯示出應答優效性。按體重分層的亞組中也證實了依奇珠單抗與烏司奴單抗相比的優越性。





表6.來自依奇珠單抗與烏司奴單抗對照研究的PASI-應答率
第12周第24周第52周

患者數量(n) 136 166 136 166 136 166
PASI75,n
(％) 120
(88.2％) 114(68.7％) 124
(91.2％) 136(81.9％) 120
(88.2％) 126(75.9％)
PASI90,n
(％) 99
(72.8％)§ 70(42.2％) 113
(83.1％) 98(59.0％) 104
(76.5％) 98(59.0％)
PASI100,n
(％) 49(36.0％) 24(14.5％) 67(49.3％) 39(23.5％) 71(52.2％) 59(35.5％)





§與烏司奴單抗相比,p<0.001(僅為主要終點提供p值)

























縮寫:CI=置信區間;GUS=古塞奇尤單抗;IXE=依奇珠單抗;N=分析人群中的患者數量;n=指定類別的患者數量;PASI=銀屑病面積和嚴重程度指數;sPGA=靜態醫師總體評
估。
a終點按照該順序把控
對生殖器銀屑病的療效
在149名最小受累體表面積(BSA)為1％(60.4％的BSA≥10％)、既往對至少一種生殖器銀屑病局部治療無應答或不耐受的中度至重度生殖器銀屑病(生殖器sPGA評分23分)成年受試者(24％的女性)中進行了一項隨機、雙盲、安





慰劑對照研究(IXORA-Q)。患者至少有6個月的中度斑塊型銀屑病(定義為sPGA評分≥3分,且適合光療和/或系統治療)病史。
隨機分配到依奇珠單抗組的受試者接受160mg的初始劑量,然后每2周接受80mg,持續12周。主要終點是生殖器sPGA(生殖器0/1的sPGA)至少達到“0”(清潔)或“1”(幾乎完全清潔)應答的患者比例。第12周時,無論基線受累BSA如何,依奇珠單抗組達到生殖器sPGA0/1和sPGA0/1的受試者比例顯著高于安慰劑組(基線BSA1％至<10％或10％:生殖器sPGA“0”或“1”:依奇:珠單抗組分別為71％和75％;安慰劑組分別為0％和13％)。依奇珠單抗治療的患者中生殖器疼痛嚴重程度、生殖器癌癢、生殖器銀屑病對性生活的影響以及皮膚病生活質量指數(DLQI)PRO得分減少的患者比例顯著更高
表8試驗IXORA-Q中第12周時生殖器銀屑病成人患者中的療效結果;NRIa
終點 依奇珠單抗
(95％CI)
隨機分組的患者數量(N N=75
生殖器sPGA“0”或“1” 73％ 65％(53％,77％)
sPGA“0”或“1” 71％(60％,81％)
DLQI0,1b 3％ 43％(31％,55％)
基線GPSS瘙癢NRS評分≥3分的患者數量 N=60
GPSS生殖器瘙癢評分(改善23分) 8％ 51％(37％,65％)
基線SFQ第2項評分2分的患者數量 N=42
78％ 21％ 57％(39％,75％)
a縮寫:NRI=無應答者填補法;sPGA=靜態醫師總體評估;GPSS=生殖器銀屑病癥狀量
表:SFQ=性頻率問卷:DLQI=皮膚痛生活質量指數;b總DLQI評分為0、1表明皮膚狀況對患者的生活無任何影響。sPGA為“0”或“1”相當于“清潔”或“幾乎完全清潔”;NRS=數字評定量表







在兩項罹患活動性強直性脊柱炎成人患者的全球多中心隨機、雙盲、安慰劑對照研究(COAST-V和COAST-W)的共計657名患者中對依奇珠單抗進行了評估。活動性疾病的定義為患者盡管接受非甾體抗炎藥(NSAID)治療,但是Bath強直性脊柱炎疾病活動性指數(BASDAI)4且數字評定量表上背部疼痛總分之4。在這兩項研究中,基線時,患者的癥狀出現時間平均為17年(中位數:16年)。基線時,約32％的患者接受伴隨cDMARD
COAST-V評價了341名生物制品初治患者,第0周接受依奇珠單抗80mg或160mg治療,之后接受80mg,每2周一次(Q2W)或每4周(Q4W)一次,





阿達木單抗40mg,每2周一次,或安慰劑。接受安慰劑的患者在第16周時接受重新隨機分組,換為接受依奇珠單抗(起始劑量160mg,之后80mgQ2W或Q4W)。接受阿達木單抗的患者在第16周時接受重新隨機分組,換為接受依奇珠單抗(80mgQ2W或Q4W)。
COAST-W評價了316名既往接受過一種或兩種TNF抑制劑的患者(90％治療反應不佳,10％無法耐受TNF抑制劑)。所有患者在第0周均接受依奇珠單抗80或160mg治療,之后接受80mgQ2W或Q4W,或安慰劑。接受安慰劑的患者在第16周時接受重新隨機分組,換為接受依奇珠單抗(初始劑量160mg`之后80mgQ2W或Q4W)。
兩項研究的主要終點均為第16周時達到國際脊柱關節炎學會評估40(ASAS40)應答的患者百分比。
臨床應答







表9.COAST-V和COAST-W第i6周的療效結果





ASDAS<1.3,n
(％)(無活動性疾病),NRI 13
(16.0％) 2
(2.3％) 13.8(5.2,22.3)** 14
(15.6％)** 4(3.5％) 1(1.0％) 2.5(-1.3,6.4)
ASASHIf
相比基線的變化 -2.4 -1.3 -1.1(-2.0 -2.3* -
● -
● -10(-1.9
基線 7.5 8.1 -0.3)* 8.2 10.0 9.0 *
-

SF-36PCS
相比基線的變化基線
7.7
34.0
3.6
32.0
4.1(1.9,6.2)***
69**
33.5
6.6
27.5
1.4
30.6
5.2(3.0
7.4)***
縮寫:N=意向治療人群中的患者數;NRI=無應答者填補法;缺失數據的患者被計數為無應答者。ASASHI=國際脊柱關節炎學會評估健康指數;ASDAS=強直性脊柱炎疾病活動度評分;BASDAI=Bath強直性脊柱炎疾病活動度指數;CFB=第16周時相比基線的最小三乘購植變化;MRISpineSPARCC=加拿大脊柱關節炎研究協會磁共振成像脊柱評分23discovertebral單位量表)
a第0周時,患者接受80mg或160mg依奇珠單抗。





c主要終點。


eBASDAI50應答定義為BASDAI得分相比基線改善239％。

g對于分類變量,差異報告為％(95％JC對于連續變量,差異報告為LSM(95％CI)。





圖2.COAST-V和COAST-W中,直至第16周的ASAS40應答的患者百分
比,NRIa

a缺失數據的患者被計數為無應答者。





第16周與安慰劑相比,*P<0.05;**p<0.01;***p<0.001。
無論基線CRP水平、基線ASDAS得分和MRI脊柱SPARCC得分,患者的ASAS40應答均相似。無論年齡、性別、種族、疾病病程、基線體重、基線BASDAI得分和既往生物制劑治療情況,均觀察到ASAS40應答。
在COAST-V和COAST-W中,根據表9中列出的終點,包括ASAS20、ASAS40、ASDAS、BASDAI和ASASHI應答率進行評估,療效均維持至第52
周。

健康相關結局
早在第1周時,脊柱疼痛相比安慰劑即表現出改善,一直維持至第16周[依奇珠單抗vs安慰劑:COAST-V-3.2VS-1.7;COAST-W-2.4VS-;第16周時,
疲乏和脊柱活動度相比安慰劑表現出改善。脊柱疼痛、疲乏和脊柱活動度的改善一直維持至第52周。
長期結局中軸型脊柱關節炎
完成三項關鍵研究COAST-V/W/X(52周之的患者可參加一項長期擴展和隨機撤藥研究(COAST-Y,分別有35J和423名夕患者入組依奇珠單抗Q4W和Q2W隊列)。在達到緩解的患者中5320.3％)(在第16周和第20周,至少一次強直性脊柱炎疾病活動性得入分ADAS]<1.3,并且無ASDAS得分≥2.1),依奇珠單抗暴露至76周的155名患者老在COAST-Y研究第24周接受隨機分組 (安慰劑,N=53;依奇珠單抗Q4W,N=48;依奇珠單抗Q2W,N=54);其中,148(95.5％)名患者完成第64周訪視(安慰劑,N=50;依奇珠單抗Q4W,N=47;依奇珠單抗Q2WN5。主要終點為隨機撤藥人群中在第24至第64周未出現復發的患者比例合并依奇珠單抗Q2W和依奇珠單抗Q4W組與安慰劑組)。合并依奇珠單抗3.3％(85/102),p<0.001)和依奇珠單抗Q4W組(83.3％(40/48),p-0.03在第24至64周未出現復發的患者比例(NRI)顯著高于從依奇珠單抗退出至安慰劑組的患者(54.7％(29/53))。與安慰劑相比,依奇珠單抗(在合并依奇珠單抗和依奇珠單抗Q4W組中)顯著延遲了復發時間(Log-Rank檢驗分別p,0.001和p<0.01)。
在連續接受依奇珠單抗Q4W給藥的患者(N=157)中,ASAS40、ASDAS<2.1和BASDAI50應答維持到第116周。
免疫接種
在健康受試者的研究中,依奇珠單抗給藥2次后(160mg,兩周后第二劑80mg)后接種兩種滅活疫苗(破傷風和肺炎球菌)未發現兩種滅活疫苗的安全問題。





然而,免疫接種數據不足以得出使用依奇珠單抗后的受試者可對這些疫苗產生充分免疫應答的結論。
【拓咨藥理毒理】藥理作用
參見【拓咨臨床藥理】項下作用機制。
毒理研究
生殖毒性
食蟹猴連續13周每周一次皮下注射依奇珠單抗50mg/kg(以mg/kg計相當于人最大推薦劑量MRHD的19倍)未觀察到對生殖器官、月經周翔或精子生成等生育力指標的影響。未進行食蟹猴交配試驗考察生育力
在胚胎胎仔毒性試驗中,妊娠食蟹猴每周一次皮下注射依奇珠單抗50mg‘kg(以mg/kg計,相當于人最大推薦劑量MRHD的19倍未見致畸和胚胎毒性。
依奇珠單抗能通過胎盤屏障。
在圍產期毒性試驗中,妊娠食蟹猴從器官形成期到分娩期間每周一次皮下注射依奇珠單抗5mg/kg(以mg/kg計鼎當于人最大推薦劑量MRHD的1.9倍)和50mg/kg(以mg/kg計,相當于入最犬攤薦劑量MRHD的19倍)各有2只動物出現新生胎仔死亡。死亡原因為早產、創傷或者先天缺陷。這些非臨床發現的臨床意義尚不清楚。子代從出生到6月齡未觀察到與給藥相關的功能或免疫發育的影響。
在哺乳期食蟹猴的乳汁中可檢測到依奇珠單抗。
致癌性上
前尚未通過動物研究評估依奇珠單抗的致癌性或遺傳毒性。已發表文獻中對依珠單抗的作用機制——抑制IL-17A活性對癌變風險的潛在效應的結論并不致。某些已發表文獻提出,IL-17A直接促進癌癥細胞侵襲,該結果提示依奇珠單抗可帶來潛在的獲益,而其他報告則提出IL-17A促進T細胞介導的腫瘤排斥作用,提示依奇珠單抗可能有負面影響。然而,目前尚未在此類模型中研究過依奇珠單抗中和IL-17A的作用。通過中和抗體作用耗竭IL-17A對小鼠的腫瘤生長具有抑制作用,提示依奇珠單抗可能會帶來獲益。目前小鼠模型試驗研究結果與人類惡性腫瘤發病風險之間的相關性尚不明確。





【拓咨貯藏】
冷藏條件下(2℃~8℃)儲存,存放在原包裝中以避免光照,不可冷凍或搖晃拓咨。
拓咨可以在不超過30℃的非冷藏條件下存放不超過5天。
【拓咨包裝】
1mL溶液裝于I型透明玻璃注射器中。注射器封裝于一次性使用的單劑量自
動注射器中。1支/盒。
【拓咨有效期】24個月
【拓咨執行標準】
進口藥品注冊標準JS20230044
【拓咨進口藥品注冊證號】

S20190034
【拓咨上市許可持有人】
名稱:EliLillyandCompany


America
【拓咨生產企業】
生產廠:EliLillyandCompany






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