【喜思平適應(yīng)癥】
喜思平用于治療：
?帶狀皰疹后神經(jīng)痛
?纖維肌痛
【喜思平用法用量】
喜思平可與食物同時服用，也可單獨(dú)服用。
治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛：
喜思平推薦劑量為每次75或150mg，每日2次；或者每次50mg或100mg，每日三次。
起始劑量可為每次75mg，每日2次(150mg/日)；或者每次50mg，每日三次(150mg/日)。可在一周內(nèi)根據(jù)療效及耐受性增加至每次150mg，每日2次(300mg/日)。由于喜思平主要經(jīng)腎臟排泄清除，腎功能減退的患者應(yīng)調(diào)整劑量。以上推薦劑量適用于肌酐清除率≥60mL/min的患者。
服用喜思平300mg/日，2至4周后疼痛未得到充分緩解的患者，如可耐受喜思平，可增至每次300mg，每日2次(600mg/日)，或每次200mg，每日3次(600mg/日)。由于不良反應(yīng)呈劑量依賴性，且不良反應(yīng)可導(dǎo)致更高的停藥率，劑量超過300mg/日僅應(yīng)用于耐受300mg/日劑量的持續(xù)性疼痛患者(見[不良反應(yīng)])。
治療纖維肌痛：
喜思平用于治療纖維肌痛的推薦劑量為300至450mg/日。起始劑量應(yīng)為每次75mg，每日2次(150mg/日)，可在一周內(nèi)根據(jù)療效和耐受性增至150mg，每日2次(300mg/日)。300mg/日未充分獲益的患者可增至225mg，每日2次(450mg/日)。雖然有臨床試驗(yàn)應(yīng)用喜思平600mg/日，但尚無證據(jù)顯示該劑量有額外的顯著的療效獲益，且該劑量耐受性較差。考慮到不良反應(yīng)的劑量依賴性，不推薦劑量超過450mg/日(見[不良反應(yīng)])。由于喜思平主要經(jīng)腎臟排泄，對于腎功能減退的患者，應(yīng)調(diào)整劑量(見[用法用量])。
如需停用普瑞巴林，建議至少用1周時間逐漸減停。
腎功能損傷成人患者用藥：
由于不良反應(yīng)呈劑量依賴性，且喜思平主要經(jīng)腎臟排泄清除，腎功能減退的成人患者應(yīng)調(diào)整劑量。尚未在腎功能受損的兒科患者中對喜思平進(jìn)行研究。
腎功能損傷患者應(yīng)根據(jù)肌酐清除率(CLcr)調(diào)整劑量，詳見表1。應(yīng)用該表時，需要估計患者的CLcr(單位為mL/min)。CLcr(單位為mL/min)可通過測定血漿肌酐水平(mg/dL)代入Cockcroft和Gault方程進(jìn)行計算。

或

對正在接受血液透析治療的患者，應(yīng)根據(jù)患者的腎功能來調(diào)整普瑞巴林的日劑量。除調(diào)整日劑量外，每進(jìn)行4小時的血液透析治療，應(yīng)立即給予一次補(bǔ)充劑量的普瑞巴林(見表1)。
表1.根據(jù)腎功能調(diào)整普瑞巴林劑量
肝功能損傷患者用藥：
肝功能損傷患者，無需調(diào)整用藥劑量(見[藥代動力學(xué)])。
【喜思平注意事項(xiàng)】
糖尿病患者
根據(jù)當(dāng)前的臨床實(shí)踐，有些糖尿病患者因接受普瑞巴林治療而致體重增加時，需要調(diào)整降糖藥物。
血管性水腫
上市后報告中，一些患者在開始使用或長期使用普瑞巴林后出現(xiàn)血管性水腫。特異性癥狀包括面、口(舌、唇和牙齦)及頸部(咽和喉)腫脹。有血管性水腫導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)損傷危及生命，需緊急處理的個例報告。如果患者出現(xiàn)這些癥狀應(yīng)立即停用喜思平。
既往發(fā)生過血管性水腫的患者服用喜思平時應(yīng)注意相關(guān)癥狀。此外，同時服用其它引起血管性水腫的藥物時(如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑[ACEI])，血管性水腫的發(fā)生風(fēng)險可能增加。
超敏反應(yīng)
上市后報告中，一些患者開始使用普瑞巴林短時間內(nèi)出現(xiàn)超敏反應(yīng)。不良反應(yīng)包括皮膚發(fā)紅、水皰、蕁麻疹、皮疹、呼吸困難及喘息。如果患者出現(xiàn)這些癥狀應(yīng)立即停用喜思平。
停用抗癲癇藥物
同所有抗癲癇藥物一樣，普瑞巴林應(yīng)逐漸減停，從而使癲癇患者發(fā)作頻率增加的風(fēng)險最小化。如需停用喜思平，建議至少用1周時間逐漸減停。
外周水腫
普瑞巴林可能引起外周水腫。短期臨床試驗(yàn)(患者無具有顯著臨床意義的心臟疾病或外周血管疾病)未顯示外周水腫與心血管并發(fā)癥(如高血壓或充血性心力衰竭)有明確的關(guān)聯(lián)。外周水腫與提示肝腎功能減退的實(shí)驗(yàn)室檢查變化無關(guān)。
在成人患者的臨床對照試驗(yàn)中，普瑞巴林組和安慰劑組出現(xiàn)外周水腫的發(fā)生率分別為6％和2％。因外周水腫停藥的患者比例，在普瑞巴林組和安慰劑組分別為0.5％和0.2％。
患者同時服用普瑞巴林和噻唑烷二酮類抗糖尿病藥出現(xiàn)體重增加和外周水腫的頻率高于單獨(dú)服用兩藥中的任一藥物。總體安全性數(shù)據(jù)庫中，大部分服用噻唑烷二酮類抗糖尿病藥的患者是糖尿病周圍神經(jīng)病變伴隨疼痛研究中的受試者。該人群中出現(xiàn)外周水腫的患者比例，在噻唑烷二酮類抗糖尿病藥組、普瑞巴林組和兩藥合用組分別為3％(2/60)，8％(69/859)和19％(23/120)。與之相似，出現(xiàn)體重增加的患者比例，在噻唑烷二酮類抗糖尿病藥組、普瑞巴林組和兩藥合用組分別為0％(0/60)，4％(35/859)和7.5％(9/120)。
由于噻唑烷二酮類抗糖尿病藥可引起體重增加和/或液體潴留，可能加重或?qū)е滦牧λソ撸�普瑞巴林與該類藥物合用時應(yīng)關(guān)注病情變化。
由于相關(guān)數(shù)據(jù)有限，紐約心臟病學(xué)會(NYHA)心功能Ⅲ級或Ⅳ級的充血性心力衰竭患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用喜思平。
頭暈、嗜睡、意識喪失、意識錯亂和精神損害
普瑞巴林治療可伴隨頭暈與嗜睡，這可能增加老年人發(fā)生意外傷害(跌倒)的風(fēng)險。普瑞巴林上市后，已有報告某些患者出現(xiàn)意識喪失、意識錯亂及精神損害。因此，建議患者在熟悉藥物的潛在作用前應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。
在成人患者的對照試驗(yàn)中，普瑞巴林組和安慰劑組患者頭暈的發(fā)生率分別為30％和8％。普瑞巴林組和安慰劑組患者嗜睡的發(fā)生率分別為23％和8％。頭暈及嗜睡通常在開始使用喜思平的短時間內(nèi)出現(xiàn)，高劑量組出現(xiàn)頻率較高。對照研究中，頭暈和嗜睡是導(dǎo)致停藥的最常見不良反應(yīng)(各4％)。在短期對照研究中，報告這兩類不良反應(yīng)的普瑞巴林組患者，直至最后一次服藥仍存在頭暈或嗜睡的患者比例分別為30％或42％。
體重增加
普瑞巴林可能引起體重增加。在最長為14周的成人患者的臨床對照試驗(yàn)中，體重較基線增加≥7％的患者，在普瑞巴林組和安慰劑組分別為9％和2％。普瑞巴林組中極少數(shù)患者(0.3％)因體重增加退出試驗(yàn)。普瑞巴林組出現(xiàn)的體重增加與劑量和持續(xù)暴露時間有關(guān)，與基線體重指數(shù)(BMI)、性別或年齡無關(guān)。體重增加并非僅限于水腫患者。(見[注意事項(xiàng)])
短期臨床對照研究中，體重增加沒有引起有重要臨床意義的血壓改變，但是，應(yīng)用普瑞巴林后出現(xiàn)的體重增加對心血管系統(tǒng)的長期影響未知。
糖尿病患者中，普瑞巴林組和安慰劑組體重增加分別為1.6Kg(范圍：-16至16Kg)和0.3Kg(范圍：-10至9Kg)。服用喜思平至少2年的333名糖尿病患者群，平均體重增加5.2Kg。
未對應(yīng)用普瑞巴林后出現(xiàn)的體重增加是否影響血糖控制進(jìn)行系統(tǒng)性評估。在糖尿病患者中進(jìn)行的長期開放性臨床對照試驗(yàn)顯示，服用喜思平與血糖失控?zé)o關(guān)(用糖化血紅蛋白[HbA1C]測試)。
戒斷癥狀
接受短期和長期普瑞巴林治療后，部分患者可出現(xiàn)停藥戒斷癥狀。曾報告過以下事件：失眠、頭痛、惡心、焦慮、腹瀉、流感樣綜合征、驚厥、神經(jīng)過敏、抑郁、疼痛、多汗和頭暈。治療開始時應(yīng)告知患者這些情況。
普瑞巴林使用期間或停用后不久可能會出現(xiàn)驚厥，包括癲癇持續(xù)狀態(tài)和癲癇大發(fā)作驚厥。
對于停止普瑞巴林長期治療，數(shù)據(jù)表明戒斷癥狀的發(fā)生率和嚴(yán)重程度可能與普瑞巴林的劑量有關(guān)。
潛在致癌性
標(biāo)準(zhǔn)終生致癌性的臨床前動物研究顯示，兩種不同品系小鼠出現(xiàn)血管肉瘤非預(yù)期的高發(fā)生率。(見[藥理毒理])該發(fā)現(xiàn)的臨床意義未知。上市前開發(fā)過程中的臨床經(jīng)驗(yàn)對于評估普瑞巴林人體應(yīng)用的潛在致癌性無直接意義。
各類不同人群的臨床研究中，12歲以上的患者，總暴露為6396患者-年，報告新發(fā)或既往腫瘤加重的共57例。由于未應(yīng)用喜思平的類似人群腫瘤發(fā)生率及復(fù)發(fā)率未知，因此這類人群的腫瘤發(fā)生率是否受普瑞巴林的影響未知。
眼科影響
成人患者的對照研究中報告視物模糊的患者比例，普瑞巴林組(7％)高于安慰劑組(2％)，大部分患者的癥狀可隨持續(xù)用藥而消失。少于1％的患者因?yàn)橐曈X相關(guān)事件(主要為視物模糊)停藥。
超過3600名患者按計劃接受了眼科檢查，包括視力、視野及散瞳后眼底鏡檢查。結(jié)果顯示普瑞巴林組和安慰劑組出現(xiàn)視力下降的患者比例分別為7％和5％，出現(xiàn)視野改變的患者比例分別為13％和12％，出現(xiàn)眼底鏡下改變的患者比例在兩組均為2％。
雖然上述眼科發(fā)現(xiàn)的臨床意義未知，但應(yīng)告知患者如果出現(xiàn)視覺改變，應(yīng)通知醫(yī)生。如果視覺失調(diào)持續(xù)存在，應(yīng)考慮進(jìn)一步評估。已經(jīng)定期進(jìn)行眼科檢查的患者應(yīng)增加檢查頻率。
上市后經(jīng)驗(yàn)中，已有報告某些患者出現(xiàn)視覺不良反應(yīng)，包括失明、視覺模糊或其他視力變化，其中許多都是暫時性的。停用普瑞巴林后這些視覺癥狀可能會改善或消失。
肌酸激酶升高
服用普瑞巴林后可出現(xiàn)肌酸激酶升高。肌酸激酶最高值與基線的平均差值在普瑞巴林組和安慰劑組分別為60U/L和28U/L。在不同患者群的所有成人患者的對照試驗(yàn)中，肌酸激酶值超過正常上限至少3倍的患者比例在普瑞巴林組和安慰劑組分別為1.5％和0.7％。上市前臨床試驗(yàn)中，普瑞巴林組有三例患者報告出現(xiàn)橫紋肌溶解事件。由于這些病例存在可能導(dǎo)致或促成肌病事件的因素，這些肌病事件與喜思平的關(guān)系并不明確。醫(yī)生應(yīng)告知患者如出現(xiàn)難以解釋的肌肉疼痛、觸痛或無力，特別是這些肌肉癥狀伴有全身不適或發(fā)熱時，應(yīng)迅速報告。如疑似或確診為肌病或肌酸激酶顯著升高時，應(yīng)停用喜思平。
血小板計數(shù)減少
服用普瑞巴林后可出現(xiàn)血小板計數(shù)減少。普瑞巴林組血小板平均最多減少20×103/μL，而安慰劑組平均最多減少11×103/μL。在成人患者的對照試驗(yàn)的總體數(shù)據(jù)庫中，普瑞巴林組和安慰劑組出現(xiàn)有潛在臨床意義的血小板減少(定義為低于基線水平20％和＜150×103/μL)的患者比例分別為3％和2％。僅一例患者服用喜思平后出現(xiàn)嚴(yán)重的血小板減少，血小板計數(shù)低于20×103/μL。隨機(jī)對照試驗(yàn)中，未觀察到服用喜思平后與出血相關(guān)的不良反應(yīng)增加。
PR間期延長
服用普瑞巴林后可出現(xiàn)PR間期延長。成人患者臨床試驗(yàn)的心電圖數(shù)據(jù)分析顯示，喜思平劑量≥300mg/日時PR間期平均延長3-6毫秒。該變化不增加PR間期延長超過基線25％的風(fēng)險，不增加PR間期超過200毫秒的患者比例，不增加Ⅱ、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯風(fēng)險。
對基線PR間期延長及服用其它導(dǎo)致PR間期延長藥物的患者進(jìn)行亞組分析，未發(fā)現(xiàn)PR間期延長的風(fēng)險增加。然而由于該類患者數(shù)量有限，該分析結(jié)果并非定論。
與阿片類藥物合并用藥
當(dāng)普瑞巴林與阿片類藥物合用時應(yīng)謹(jǐn)慎，因其會增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用。在使用阿片類藥物者的觀察性研究中發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用阿片類藥物的患者相比，普瑞巴林合用阿片類藥物會增加阿片類藥物相關(guān)死亡風(fēng)險(經(jīng)校正的比值比[aOR]，1.68[95％CI,1.19至2.36])。低或中等劑量的普瑞巴林(≤300mg，aOR，1.52[95％CI,1.04至2.22])可觀察到這種風(fēng)險的增加，而高劑量的普瑞巴林(＞300mg，aOR，2.51[95％CI,1.24至5.06])有增加風(fēng)險的趨勢。
性別
臨床試驗(yàn)表明，性別對普瑞巴林血藥濃度未見有臨床意義的影響。
腎功能衰竭
已有腎功能衰竭病例報告，在某些病例中，停用普瑞巴林后，此不良反應(yīng)可逆轉(zhuǎn)。
普瑞巴林主要經(jīng)腎臟排泄清除，建議對腎功能損傷的成人患者進(jìn)行劑量調(diào)整(見[用法用量])。尚未在腎功能受損的兒科患者中對喜思平進(jìn)行研究。
肝功能損害
對肝功能損害的患者未進(jìn)行特別藥代動力學(xué)研究。由于普瑞巴林不發(fā)生顯著代謝，主要以原形藥物形式從尿中排出，預(yù)計肝功能損害不會顯著改變普瑞巴林血漿濃度。
老年人
普瑞巴林的清除往往隨年齡增加而減少。口服普瑞巴林后清除減少與肌酐清除率隨年齡增加而下降相一致。對伴有與年齡有關(guān)的腎功能損害患者，有必要減少普瑞巴林劑量。
哺乳期母親
在10名至少已生產(chǎn)12周的哺乳期婦女中，對每12小時給予150mg(每日劑量300mg)普瑞巴林的藥代動力學(xué)進(jìn)行了評估。哺乳對普瑞巴林藥代動力學(xué)的影響很小或根本沒有影響。普瑞巴林可分泌到乳汁中，乳汁中的平均穩(wěn)態(tài)濃度約為母親血漿中平均穩(wěn)態(tài)濃度的76％。對于接受劑量300mg/天或最大劑量600mg/天的婦女，其嬰兒從乳汁中獲取的普瑞巴林劑量估計分別為0.31或0.62mg/kg/天(假設(shè)平均母乳消耗量為150mL/kg/天)。按mg/kg計算，這些估計劑量約為母親每日總劑量的7％。
充血性心力衰竭
普瑞巴林上市后，已有報告某些接受普瑞巴林治療的患者發(fā)生充血性心力衰竭。這些反應(yīng)多見于老年心血管損害患者使用普瑞巴林治療神經(jīng)性適應(yīng)癥期間。這些患者應(yīng)慎用普瑞巴林。停用普瑞巴林后，這些反應(yīng)可消失。
下消化道功能減弱
根據(jù)上市后報告，當(dāng)與可能導(dǎo)致便秘的藥物(如阿片樣鎮(zhèn)痛藥)聯(lián)合使用時，普瑞巴林可能導(dǎo)致與下消化道功能減弱有關(guān)的事件(例如腸梗阻、麻痹性腸梗阻以及便秘等)。當(dāng)普瑞巴林與阿片類藥物合用時，可能需要考慮防止便秘的措施(尤其是女性患者和老年患者)。
腦病
曾有腦病病例報告，多見于患有可引起腦病的潛在疾病的患者中。
乳糖不耐受
普瑞巴林含有乳糖一水合物。患有半乳糖不耐受、原發(fā)性乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕見遺傳性疾病的患者不應(yīng)使用喜思平。
對駕駛和操作機(jī)器能力的影響
普瑞巴林對駕駛和操作機(jī)器的能力可能具有輕度或中度影響。喜思平可能導(dǎo)致頭暈和嗜睡，因此可能會影響駕駛或操作機(jī)器的能力。建議患者在明確喜思平是否會影響他們從事這些活動的能力前，不要開車、操作復(fù)雜的機(jī)器或從事其他有潛在危險的活動。
藥物濫用和依賴
未知喜思平對藥物濫用的受體位點(diǎn)有活性作用。在上市后經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)庫中曾報告過誤用和濫用。與任何一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性藥物一樣，醫(yī)生應(yīng)仔細(xì)評估患者藥物濫用史并觀測是否存在喜思平誤用或?yàn)E用征象(例如出現(xiàn)耐受，劑量提高，覓藥行為)。
濫用
一項(xiàng)鎮(zhèn)靜/安眠藥(包括酒精)娛樂性使用者的研究顯示，對普瑞巴林(450mg，單劑)的主觀評價包括“藥效好”、“高度的”、“喜愛”等，程度與安定(30mg，單次)類似。5500余例患者的臨床對照研究整體顯示，將欣快作為不良反應(yīng)報告的患者比例在普瑞巴林組和安慰劑組分別為4％和1％。在部分患者群中，該不良反應(yīng)報告率較高(1％至12％)。
依賴
臨床研究中快速或突然停用喜思平，一些患者報告失眠、惡心、頭痛和腹瀉等癥狀(見[注意事項(xiàng)])，提示軀體依賴性。
自殺行為和想法
因任何適應(yīng)癥而接受抗癲癇藥(AED)治療的患者，抗癲癇藥(包括喜思平)會增加患者自殺想法或行為的風(fēng)險。AED治療期間，應(yīng)監(jiān)測患者是否出現(xiàn)下述癥狀或癥狀惡化：抑郁、自殺想法或行為，和/或情緒或行為的任何異常變化。
對199項(xiàng)包括11種不同AED的安慰劑對照臨床試驗(yàn)(單藥治療和輔助治療)進(jìn)行合并分析，發(fā)現(xiàn)AED治療組患者的自殺想法或行為的風(fēng)險約為安慰劑組患者的2倍(調(diào)整后的相對風(fēng)險為1.8，95％可信區(qū)間：1.2，2.7)。這些臨床試驗(yàn)中位治療時間為12周，27,863例AED治療組患者的自殺行為或想法發(fā)生率的估算值為0.43％，而16,029例安慰劑組患者發(fā)生率的估算值為0.24％，表明每530例治療患者中約增加1例有自殺想法或行為的患者。試驗(yàn)中藥物治療組有4例自殺患者，安慰劑組無自殺患者；但因病例數(shù)太少，尚不能得出藥物對自殺影響的任何結(jié)論。
在AED治療開始一周之后，即觀察到AED治療可增加自殺想法或行為的風(fēng)險，且持續(xù)存在于整個治療評估期間。因納入分析的大多數(shù)臨床試驗(yàn)均不超過24周，故未能評價24周后自殺想法或行為的風(fēng)險。
納入數(shù)據(jù)分析的藥物所引起自殺想法或行為的風(fēng)險基本一致。上述風(fēng)險發(fā)現(xiàn)于不同作用機(jī)制的AED和多種適應(yīng)癥中，說明此風(fēng)險普遍存在于所有AED治療的任何適應(yīng)癥中。在分析的臨床試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)風(fēng)險隨年齡(5-100歲)有明顯變化。
表4顯示所評估的AED對不同適應(yīng)癥的絕對和相對風(fēng)險。
表4合并分析抗癲癇藥對不同適應(yīng)癥的風(fēng)險
癲癇臨床試驗(yàn)中自殺想法或行為的相對風(fēng)險，比精神病或其它疾病臨床試驗(yàn)的風(fēng)險高；但癲癇和精神病兩種適應(yīng)癥的絕對風(fēng)險差基本相似。
在考慮處方喜思平或其他任何AED時，必須權(quán)衡自殺想法或行為風(fēng)險與不治療疾病的風(fēng)險。癲癇和其它許多適用AED治療的疾病，由于疾病本身的發(fā)病率及死亡率，導(dǎo)致患者自殺想法和行為的風(fēng)險原本就比較高。所以，如果治療期間發(fā)生自殺想法和行為，處方醫(yī)生需要考慮出現(xiàn)這些癥狀的患者是否與其正在治療的疾病相關(guān)。
應(yīng)告知患者、看護(hù)者和其家庭成員，喜思平及其他AED有增加自殺想法和行為的風(fēng)險。并建議他們注意觀察抑郁癥狀及體征的發(fā)生或惡化，任何異常情緒或行為變化，或自殺想法及行為的發(fā)生，或自殘想法的出現(xiàn)。如有可疑行為，應(yīng)立即報告醫(yī)務(wù)人員。
【喜思平禁忌】
對喜思平所含活性成份或任何輔料過敏者。
【喜思平性狀】
喜思平內(nèi)容物為白色或類白色粉末。
【喜思平有效期】
36個月
【喜思平批準(zhǔn)文號】
國藥準(zhǔn)字H20203040國藥準(zhǔn)字H20203041